Детские гемангиомы

В зависимости от клинических проявлений и характера эндотелиальных клеток сосудистые аномалии делят на две категории: сосудистые мальформации и гемангиомы.  Сосудистые мальформации - структурные аномалии в сосудах с нормальным эндотелием, гемангиомы представляют собой опухоли, возникающие в результате быстрого роста эндотелиальных клеток. В младенчестве наиболее распространенная доброкачественная сосудистая опухоль - инфантильная гемангиома.


Выделяют несколько типов гемангиом. Наиболее распространенная форма - капиллярная гемангиома характеризуется плотно скомпонованными мелкими, нормального размера и диаметра капиллярами, разделёнными тонкими прослойками соединительной ткани. Кавернозные гемангиомы состоят из увеличенных, расширенных кровеносных сосудов с кавернами, наполненными кровью. Также встречаются смешанные гемангиомы.
Поверхностные гемангиомы располагаются на коже головы и шеи (60%), на туловище (25%), конечностях (15%), а также под кожей (глубокие гемангиомы), и редко - во внутренних органах, например печени, кишечнике, лёгких или головном мозге.

Вначале гемангиома похожа на маленькую царапину или маленькую красную гематому - «клубничный признак». В зависимости от глубины пораженных тканей, гемангиомы проявляются разными цветами: внешние слои - ярко-красные, более глубокие - малиновые, фиолетовые, голубоватые.

Размеры гемангиом могут варьировать в диапазоне от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров. Большинство опухолей круглой или овальной формы, но в некоторых случаях они могут повторять форму анатомической области. Хотя большинство гемангиом одиночные и локализованные, некоторые могут иметь диффузный и сегментарный характер, охватывая большой участок кожной поверхности.

В развитии гемангиомы можно описать характерный цикл от ранней фазы пролиферации до инволюции. Через несколько недель после рождения ребёнка опухоль начинает быстро расти. Продолжительность фазы пролиферации варьирует в зависимости от типа гемангиом, поверхностные гемангиомы появляются раньше и растут быстрее, чем глубокие. Однако основной рост всех гемангиом приходится на первые 4-6 месяцев жизни. После фазы пролиферации, длящейся до 12 месяцев, опухоль подвергается инволюции и регрессии, что может занять 5-10 лет. В этот период кожа бледнеет, опухоль сокращается в размерах и размягчается.

В 90% случаев гемангиомы регрессируют спонтанно на протяжении многих лет и никакого специального лечения не требуют. Возможны рубцовые или атрофические дефекты ткани, морщинистость кожи и большое число телеангиоэктазий. В некоторых случаях гемангиомы приводят к серьёзным осложнениям, оказывающим влияние на дыхание, зрение, слух, приём пищи и иногда могут представлять угрозу для жизни.


Лечение гемангиом зависит от расположения, размера, возраста пациента, а также от осложнений. Лечение подбирается индивидуально. Кроме оперативного лечения, заключающегося в хирургическом иссечении или лазерном удалении, дети часто получают медикаментозную терапию. С 1960 годов стандартом лечения считались кортикостероиды. Некоторым младенцам с опасными для жизни гемангиомами при отсутствии ответа на кортикостероиды проводят терапию интерфероном-альфа. Оба этих варианта терапии связаны с рядом побочных эффектов, что подпитывает интерес к альтернативной терапии.

В последние годы введена новая терапевтическая стратегия с использованием пропранолола. Инволюция гемангиомы при применении неселективного β-блокатора пропранолола впервые была описана в 2008 году. Многочисленные исследования эффективности пропранолола вывели его в препараты первой линии при гемангиомах. Тем не менее, механизм действия препарата малоизвестен, считается, что он подавляет ангиогенез, сужает капилляры и индуцирует апоптоз.

Фактор роста эндотелия сосудов VEGF является основным регулятором ангиогенеза. По-видимому, в развитии гемангиом VEGF играет ключевую роль, ускоряя рост опухоли за счёт стимуляции пролиферации и миграции, повышения проницаемости сосудов и ингибирования апоптоза. Катехоламин-опосредованная стимуляция β-адренорецепторов индуцирует высвобождение и повышенную экспрессию VEGF в различных типах клеток, в том числе и злокачественных. Таким образом, блокада β-адренорецепторов пропранололом снижает выработку VEGF, приводя к ингибированию ангиогенеза.

Пропранолол индуцирует вазоконстрикцию, воздействуя монооксидом азота на VEGF, что клинически проявляется побледнением и размягчением опухоли. Кроме того, действие катехоламина на β-адренорецепторы запускает ряд антиапоптотических сигнальных каскадов.
Кроме вышеупомянутых механизмов, пропранолол вовлекает межклеточные взаимодействия. Доказано, что уменьшение межклеточного взаимодействия связано с повышенной способностью клеток к неопластической трансформации за счёт нарушения движения ростовых сигналов от клетки к клетке по щелевым каналам. Исследования участия щелевых межклеточных взаимодействий в процессе канцерогенеза подтвердили важную роль экспрессии коннексинов в контроле клеточного роста. Исследования продемонстрировали даун-регуляцию экспрессии коннексинов при многих новообразованиях.
Обнаружено, что лишенные Cx37 и Cx40 коннексинов мыши перинатально погибают из-за аномалий сосудистой системы, приводящих к множественным кровоизлияниям и застою в поражённых тканях. Кроме того, формируются аномальные сосудистые каналы, сливающиеся в кавернозные образования. Эти сосудистые аномалии были обнаружены только при одновременном отсутствии Cx37 и Cx40, при отсутствии одного из этих коннексинов подобных сосудистых фенотипов не отмечено. Доказана важная роль Cx37 и Cx40 в уменьшении межклеточной коммуникации и, следовательно, при выключении указанных коннексинов отмечается нарушение ангиогенеза.

Β-адренорецептор-опосредованный сигнальный путь определён в качестве основного модулятора Сх43-экспрессии. Было постулировано, что стимуляция β-адренорецепторов приводит к запуску подавляющего экспрессию коннексинов сигнального пути. Кроме того, стимуляция β-адренорецепторов повышает концентрацию внутриклеточного кальция, активирующего путь кальциневрина - индуктора экспрессии Сх43.
Данных о регуляции Cx37 и Cx40 значительно меньше, но наблюдения указывают на участие β-адренорецепторов в контроле экспрессии. В связи с этим при инфантильных гемангиомах дополнительный механизм действия пропранолола может выражаться в активации экспрессии коннексинов. Последние исследования метопролола выявили повышенную экспрессию белка Сх43 в кардиомиоцитах крыс.

Выводы. Терапевтический эффект пропранолола на инфантильную гемангиому объясняется снижением экспрессии ангиогенных факторов, стимуляцией вазоконстрикции и запуском апоптоза. Основные механизмы до конца не поняты, но есть свидетельства ключевой роли стимуляции β-адренорецепторов в активации ряда сигнальных путей. Указанные пути также участвуют в регуляции коннексинов. В связи с этим дополнительный механизм действия пропранолола может реализоваться через изменение пролиферации клеток путём влияния на экспрессию коннексинов.

Несмотря на имеющиеся данные, до сегодняшнего дня роль коннексинов в патогенезе инфантильных гемангиом остается не до конца понятой и необходимо проведение дальнейших исследований.

http://mirvracha.ru