В связи с достаточной эффективностью и безопасностью, а также лучшим
пониманием механизмов иммунной регуляции и активности при различных
заболеваниях, расширяется использование биологических препаратов в
качестве дополнения к базисным противовоспалительным средствам (БПВП)
при лечении аутоиммунных и ревматических заболеваний.Обычно таргетная
терапия хорошо переносится пациентами, тем не менее, трудности
внутривенного введения, а также высокая стоимость и возможные
нежелательные явления (НЯ) ограничивают их широкое применение в качестве
препаратов первого ряда.
Основными целями биологической терапии чаще всего являются цитокины,
В-клетки и ко-стимулирующие молекулы. К антицитокинам относят
анти-фактор некроза опухоли (ФНО)-α, анти-интерлейкин-1 (IL-1) и
анти-IL-6. Некоторые препараты биологической терапии эффективны в
отношении нескольких заболеваний, другие специфичны только для одной
нозологии. В настоящее время продолжаются исследования для определения
других молекулярных мишеней.
В данном обзоре представлена обновленная информация о некоторых новых
биологических препаратах, которые в течение последних 5 лет стали
доступны для лечения ревматоидного артрита, спондилоартропатии,
системного склероза, системной красной волчанки и васкулитов.
Более десяти лет прошло с момента появления биологической терапии
аутоиммунных заболеваний. В настоящее время перед назначением этих
средств обязателен скрининг: наличие активного или перенесённого
туберкулеза, онкопатологии и неврологических заболеваний, серологических
признаков гепатита B и C. На основании результатов скрининга врач может
оценить целесообразность проведения биологической терапии. Выбор
биологических препаратов для лечения ревматологических заболеваний
происходит индивидуально с учётом потребностей пациента и его образа
жизни.
Тоцилизумаб
Тоцилизумаб («Актемра» и «Роастемра») представляет собой
рекомбинантные моноклональные IgG1-антитела к человеческому
IL-6-рецептору. IL-6 соединяется либо с мембраносвязанным или
растворимым IL-6R, и этот комплекс, в свою очередь, связывается с 130-GP
сигнальной молекулой. Этот процесс усиливает воспалительный каскад,
вызывая ангиогенез и усиление активности молекул адгезии и активации
остеокластов. IL-6 также отвечает за активацию как Т-, так и В-хелперов и
участвует в B-клеточной дифференцировке. Таким образом, блокировка IL-6
снижает воспалительную реакцию.
У больных ревматоидным артритом высок уровень IL-6 в крови и в
синовиальной оболочке поражённых суставов. Рекомендуемая доза
тоцилизумаба 8 мг/кг каждые 4 недели. Препарат был одобрен в США для
лечения РА в январе 2010 года.
Эффективность тоцилизумаба доказывают ряд мета-анализов, в которые
были включены статьи о двойных слепых рандомизированных
плацебо-контролируемых исследованиях, проводивших сравнение тоцилизумаба
с одним или несколькими из следующих биопрепаратов: абатацепт,
ритуксимаб, анти-ФНО-а (этанерцепт, инфликсимаб и адалимумаб) у
пациентов с неадекватным ответом на БПВП и/или анти-ФНО-а. Тоцилизумаб
был не менее эффективен по сравнению с другими биологическими
препаратами. Кроме того, важно отметить, что эффект от тоцилизумаба
наступал рано, вскоре после первой инфузии.
Монотерапия тоцилизумабом в течение 52 недель привела к
значительному уменьшению рентгенографических изменений по общей оценке
Sharp, в сравнении с БПВП.
В 24-недельном сравнительном исследовании тоцилизумаба и метотрексата
было показано, что тоцилизумаб не уступает метотрексату в эффективности
после первой недели и превосходит метотрексат после второй недели.
В исследовании с участием 1196 больных РА, которые частично ответили
на терапию метотрексатом, лечение тоцилизумабом привело к улучшению
рентгенологической картины и физической функции. Другие исследования
сообщили об ответе на тоцилизумаб больных РА, которые не реагировали на
анти-ФНО-а.
Наиболее распространенными нежелательными явлениями терапии
тоцилизумабом являются инфекции, в основном, верхних дыхательных путей и
желудочно-кишечного тракта. Более серьёзные побочные реакции включали
сердечно-сосудистые осложнения, тяжёлые инфекционные процессы, солидные
злокачественные новообразования, немеланомные опухоли кожи и
гематологические нарушения.
У пациентов, которые до тоцилизумаба получали анти-ФНО-а, инфекция
развивалась чаще и протекала тяжелее. Наиболее распространенными
инфекциями были пневмония, гастроэнтерит и инфекции мочевыводящих
путей. При этом даже при применении высоких доз тоцилизумаба (8 мг/кг)
частота и тяжесть инфекции была не выше, чем у получающих БПВП или
анти-ФНО-а. Отмечены случаи перфорации ЖКТ, в основном, ассоциированной с
дивертикулитом. У некоторых пациентов отмечалось значительное
увеличение печёночных ферментов, что указывает на нарушение функции
органа. У части пациентов наблюдается снижение числа нейтрофилов, вплоть
до нейтропении. При сравнении тоцилизумаба с анти-ФНО-а не было
отмечено никакой разницы в частоте нежелательных явлений.
Заключение:
тоцилизумаб клинически выгоден и относительно безопасен при
ревматоидном артрите в случае отсутствия ответа на анти-ФНО-а терапию
или при противопоказаниях к ней.
Ритуксимаб
Ритуксимаб (Ритуксан, Мабтера) представляет собой химерные
человеческие моноклональные антитела против CD20 белка, обнаруженного на
нативных зрелых В-клетках, а также на клетках памяти. Ритуксимаб
уменьшает B-клеточную популяцию при помощи апоптоза, клеточной
цитотоксичности и активации комплемента. Кроме того, ритуксимаб влияет
на гены, ответственные за синтез интерферона I.
При аутоиммунных заболеваниях единственным утверждённым FDA
показанием для применения ритуксимаба является активный РА, не
отвечающий на терапию анти-ФНО-а. Однако есть исследования доказавшие
эффективность ритуксимаба при СКВ и болезни Кастельмана.
Обычно 1000 мг/м2 ритуксимаба назначается на 1 и 15 дни
внутривенно в комбинации с метотрексатом. Последующие курсы могут
назначаться каждые 16-24 недели.
При гранулёматозе с полиангиитом - гранулематоз Вегенера - используется схема: еженедельные инфузии 375 мг/м2 однократно №4 в сочетании с внутривенным введением метилпреднизолона от 1 до 3 дней, затем ежедневно преднизолон.
Эффект ритуксимаба оценен в многоцентровом исследовании II фазы при
хронической иммунной тромбоцитопенической пурпуре с участием 60
пациентов, 40% больных достигли стабилизации уровня тромбоцитов.
В исследовании ритуксимаба с преднизолоном у 257 больных системной
красной волчанкой не отмечено значительного улучшения по сравнению с
плацебо. Однако в подгруппе афроамериканцев и испаноязычных пациентов
было отмечено значительное преимущество ритуксимаба.
Серии случаев показали, что ритуксимаб может быть эффективен при
гемолитической анемии, тромбоцитопении и ассоциированной с СКВ
артропатии.
В исследовании 646 больных РА, нечувствительных к терапии анти-TNF-а,
отмечено клиническое улучшение и ремиссия заболевания после 6 -
месячной терапии ритуксимабом.
Для ритуксимаба характерна лихорадка с ознобом, сыпью, отёками
конечностей и лица, бронхоспазмом и гипотензией. В большинстве случаев
реакция развивается непосредственно после введения от 30 минут до 2
часов, и, как правило, максимально выражена после первой инфузии. Для её
предотвращения рекомендуется предварительный приём ацетаминофена и
антигистаминных. При появлении осложнения должна уменьшатся скорость
инфузии или прекращается введение препарата.
При лечении ритуксимабом необходим контроль развития инфекции,
туберкулёза и лимфомы. Он противопоказан при беременности и кормлении
грудью, активных формах инфекций, применении живой вакцины, тяжёлой
застойной сердечной недостаточности, демиелинизирующих заболеваниях в
анамнезе.
В мета-анализе безопасности долгосрочной терапии ритуксимабом 123
(4,8%) из 2578 больных РА прекратили лечение из-за развития
злокачественных новообразований, инфекции, тяжёлой токсичности или
сердечно-сосудистых событий. Большинство побочных реакций произошли в
течение первого курса терапии. Заболеваемость злокачественными
новообразованиями получавших ритуксимаб больных РА была не больше, чем в
общей популяции.
Ритуксимаб приводит к снижению концентрации гаммаглобулина, однако,
не способствует повышению риска развития тяжёлых инфекционных
процессов. После терапии ритуксимабом зарегистрировано несколько случаев
прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии.
Офатумумаб
Офатумумаб (Арзерра) представляет человеческие моноклональные антитела против мембраны проксимального эпитопа на молекуле CD20.
Офатумумаб показан при хроническом лимфолейкозе. Благодаря эффекту
подавления пролиферации B-клеток, в США и Европе часто используется не
по утверждённым показаниям – у больных РА, которые не достигли эффекта
от метотрексата.
Рекомендуемый режим дозирования с максимальным профилем эффективности
и безопасности - 700 мг внутривенно капельно в течение 4 часов с
премедикацией. Повторение каждые 2 недели.
В двух исследованиях была показана эффективность офатумумаба по
сравнению с плацебо или метотрексатом у пациентов, ранее получавших БПВП
или биологическую терапию. В другом многоцентровом двойном слепом
рандомизированном контролируемом исследовании у не леченных больных РА,
700 мг офатумумаба продемонстрировали значительно более высокие темпы
улучшения по ACR20 в сравнении с плацебо. Существенных различий между
эффективностью у серонегативных и серопозитивных в исследовании отмечено
не было.
В сравнительном исследовании безопасности трёх разных доз офатумумаба
отмечено преимущественное развитие нежелательных реакций во время
первой и второй инфузии. Тем не менее, после 24 недель лечения
максимальной дозой 1000 мг отмечено больше нежелательных явлений: сыпь,
одышка, ринит, тошнота, зуд, инфекции верхних дыхательных путей,
головные боли, усталость, приливы, артериальная гипертензия и диарея.
Белимумаб
Белимумаб (Бенлиста) представляет собой человеческие моноклональные
иммуноглобулины (IgG1γ), которые связывают и ингибируют растворимую
форму белка BLyS. Член суперсемейства ФНО белок BLyS подавляет апоптоз
В-клеток и стимулирует дифференцировку В-клеток в
иммуноглобулин-продуцирующие клетки плазмы.
Белимумаб утверждён FDA для лечения лёгкой и умеренной СКВ. Режим
дозирования: 10 мг/кг внутривенно в течение 1 часа каждые 2-недели в
течение 6 недель, затем каждые 4 недели.
В III фазе клинических испытаний при СКВ было показано значительное
улучшение по шкале SLEDAI при применении 1 мг/кг и 10 мг/кг белимумаба
по сравнению с группой плацебо.
Наиболее распространенные нежелательные явления включают тошноту,
диарею, головную боль и инфекции верхних дыхательных путей. Менее
распространенными побочными эффектами являются лихорадка, цистит,
лейкопения, инфузионные реакции и тяжелые инфекции.
Исследования показали, что частота побочных реакций на белимумаб
незначительно отличалась от группы плацебо, увеличение дозы препарата не
увеличивает частоту нежелательных явлений.
Эпратузумаб
Моноклональное антитело IgG1 эпратузумаб направлено против CD22
молекул – специфического трансмембранного сиалогикопротеина В-клеток,
который ингибирует В-клеточный рецептор, вызывая ранний апоптоз и,
следовательно, сокращение жизни клетки.
Терапевтическая доза эпратузумаба 360 мг/м2 внутривенно
медленно, не менее 1 часа, каждые 2 недели в течение 8
недель. Рекомендуется до инфузии вводить ацетаминофен и антигистаминные
средства, минимизируя токсические реакции на введение
препарата. Благодаря своему анти-CD22 действию, эпратузумаб может
применяться для лечения СКВ и синдрома Шегрена.
Хотя эпратузумаб ещё не получил официального одобрения для применения
при СКВ и синдроме Шегрена, было проведено несколько исследований,
оценивших эффективность данного биологического препарата у пациентов, не
получавших ритуксимаб. В течение 6- месячной терапии у всех пациентов
было отмечено снижение активности заболевания по шкале BILAG более 50%.
В исследовании с 227 больными умеренной и тяжёлой СКВ в течение 12
недель сравнивали 600мг, 800мг, 2400мг и 3600 мг эпратузумаба с
плацебо, и все группы эпратузумаба имели значительное клиническое
улучшение по BILAG.
В другом исследовании при синдроме Шегрена 67% пациентов ответили на
6-месячную терапию эпратузумабом восстановлением железистой ткани. Не
отмечено каких-либо существенных различий в нежелательных явлениях между
группами плацебо и эпратузумаба.
Однако в другом исследовании при СКВ были отмечены незначительные
нежелательные явления, включавшие тошноту, утомляемость, миалгии и
инфузионные реакции.
При синдроме Шегрена отмечены более серьёзные побочные реакции во
время инфузии, в том числе, отёк слизистой оболочки носа и гортани.
Абатацепт
Т-клетки играют важную роль в патогенезе ревматоидного
артрита. Ко-активация CD28 антиген-представляющих клеток (АПК) CD80/86
белков приводит к высвобождению воспалительных цитокинов. CTLA-4
представляет собой белок с высоким сродством к CD80/86, который
ингибирует активацию Т-клеток, блокируя связывание CD28. Абатацепт
(Оренция) является CTLA-4 IgG1, которые связываются с CD80/86 на АПК,
подавляя совместную стимуляцию CD28 на Т-клетках.
Абатацепт утверждён FDA для терапии РА, резистентного к БПВП и
анти-ФНО-а, а так же ювенильного идиопатического артрита (ЮИА). Доза
рассчитывается на вес тела, примерно 10мг/кг: пациенты с массой тела
менее 60 кг получают 500 мг, от 60 до 100 кг получают 750 мг, и с весом
более 100 кг получают 1000 мг. Препарат вводится внутривенно капельно
через 2 и 4 недели, затем поддержка каждые 4 недели.
Другая схема терапии предусматривает после начальной внутривенной
дозы, перевод на подкожное введение - 125 мг через 24 часа после первой
инфузии, затем еженедельно по 125 мг.
При ЮИА введение внутривенное, доза зависит от веса и возраста: дети
старше 6 лет с весом менее 75 кг получают 10 мг/кг, от 75 до 100 кг
получают 750 мг, и с весом более 100 кг - 1000 мг.
В мета-анализе, включавшем II и III фазы рандомизированных,
плацебо-контролируемых исследований комбинированной терапии абатацептом и
БПВП у больных РА, с оценкой активности по ACR, было показано среднее
улучшение на 50% по ACR20 в группе БПВП+абатацепт, по сравнению с 30% в
группе БПВП+плацебо. Аналогичные результаты были получены для ACR50 и
ACR70.
В долгосрочном сравнении эффективности абатацепта с плацебо и для
всех групп фоновой терапии метотраксатом в стандартной дозе, ответ на
абатацепт был выше и сохранялся в течение 3 лет, включая физические
функции. Рентгенологически ежегодно отмечено уменьшение костных эрозий в
течение 3-летнего наблюдения.
В исследовании 180 больных СКВ было показано уменьшение процента
рецидивов и улучшение субъективного самочувствия после применения
абатацепта.
Основными побочными явлениями были инфекции верхних дыхательных
путей, тошнота, головная боль, инфузионные реакции, лихорадка,
артериальная гипертензия, а также боль в конечностях и спине.
Существенных статистически достоверных различий в частоте побочных
реакций между группами абатацепта и БПВП+плацебо не отмечено.
Новые анти-ФНО-α-препараты
Голимумаб
Человеческие моноклональные антитела IgG1 голимумаб (Симпони) действуют на растворимый и мембраносвязанный ФНО-α.
Голимумаб утвержден FDA для лечения ревматоидного артрита, псориатического артрита (ПА) и анкилозирующего спондилоартрита (АС).
При всех заболеваниях стандартная доза препарата 50 мг подкожно
ежемесячно. В сравнительном изучении 50 мг или 100 мг голимумаба не
было выявлено существенных различий эффективности.
При РА голимумаб применяют в комбинации с метотрексатом, для ПА он
может использоваться как в монотерапии, так и в комбинации с
метотрексатом, а для АС только в монорежиме.
В исследовании сравнения различных доз голимумаба с плацебо у больных
АС в течение 24 недель, было обнаружено значительное улучшение по
шкале ASAS20 по сравнению с плацебо. В аналогичном исследовании при ПА, с
использованием двух различных доз голимумаба и плацебо, значительное
улучшение отмечалось в обеих группах голимумаба.
У не ответивших на терапию метотрексатом больных РА проводилось
сравнение следующих: метотрексат+плацебо, метотрексат+голимумаб 50 мг,
метотрексат+голимумаб 100 мг, голимумаб 100 мг+ плацебо. Наиболее
значимые результаты были отмечены в группах метотрексата+ обе дозы
голимумаба по сравнению с монотерапией метотрексатом. При этом в группе
голимумаба 100 мг была отмечена более высокая частота нежелательных
реакций.
Основные побочные явления при применении голимумаба: инфекции, в
основном, ВДП и тошнота. Реже отмечаются гипертензия, нарушение функции
печени, как правило, при лечении латентной формы туберкулёза,
парестезии, головокружение, запоры, местные кожные реакции, а в
некоторых случаях, развитие злокачественных новообразований:
базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи, рака предстательной и
молочной желёз, лёгких.
Цертолизумаб пегол
Цертолизумаб (Цимзия) является пегилированными фрагментами Fab
гуманизированных ФНО-а моноклональных антител, которые связывают и
ингибируют ФНО-а. Пегилирование повышает полураспад антител, а
отсутствие Fc-фрагментов снижает цитотоксичность.
Цертолизумаб в дозе 400 мг подкожно однократно в 2 недели в течение 6
недель, с последующей поддерживающей терапией по 200 мг подкожно каждые
2 недели, утверждён FDA для лечения активного РА.
В исследование вошли больные РА, в последние 6 месяцев не получавшие
биологической терапии, но в анамнезе имевшие ответ на анти-ФНО-а. Все
группы получали метотрексат или с плацебо или с цертолизумабом. Большая
эффективность по ACR20, улучшение физической функции и сокращение
рентгенографической прогрессии зарегистрирована в группе цертолизумаба.
В другом исследовании РА с резистентностью к БПВП, при монотерапии цертолизумабом было достигнуто 50% улучшение по ACR20.
При терапии цертолизумабом отмечалась более высокая частота серьёзных
инфекций, чаще развивались бактериальный артрит, сальмонеллезный
артрит, ишемический инсульт, меноррагия, мастит и повышение уровней
креатинина и мочевины крови. Другие побочные явления включали головную
боль, назофарингит, диарею и синусит.
Интерлейкин-1 ингибиторы
Анакинра (Кинерет) утверждён FDA для лечения РА. В
последнее время стали доступны другие IL-1-блокаторы, два из них
показаны для лечения заболевания криопирин-ассоциированного
периодического синдрома (КАПС).
Канакинумаб (Иларис) применяется у взрослых и детей
старше 4 лет для лечения КАПС, в том числе семейного холодового
авто-воспалительного синдрома и синдрома Макл-Уэллса.
Рекомендованная доза канакинумаба для взрослых 150 мг подкожно раз в
8 недель. Канакинумаб показал свою эффективность и безопасность в
снижении сывороточного амилоида А и С-реактивного белка. Основными
побочными явлениями были инфекции.
Рилонацепт (Аркалист) - IL-1 блокатор, который
рекомендован для лечения КАПС, семейного холодового авто-воспалительного
синдрома и синдрома Макл-Уэллс у взрослых и детей старше 12 лет.
Рилонацепт применяется в дозе 160 мг подкожно еженедельно для
взрослых и у детей 2,2 мг/кг, но не более 160 мг. В исследованиях была
доказана эффективность и безопасность в течение 72 - 96 недель, в том
числе нормализация СРБ и сывороточного амилоида А.
Нежелательные явления включали местные постинъекционные реакции и
инфекции верхних дыхательных путей. В настоящее время изучается
эффективность IL-1 ингибиторов при обострении подагры.
Выводы. Арсенал биологической терапии аутоиммунных
заболеваний расширяется за счёт лучшего понимания молекулярных
механизмов, наряду с ростом возможностей производства.
Большинство из одобренных FDA биологических препаратов нацелены на
лечение ревматоидного артрита, при этом белимумаб является первым
утвержденным FDA целевым препаратом для лечения СКВ. Эффективность и
безопасность биологических препаратов даёт надежду больным аутоиммуными
заболеваниями, резистентными к базисной противовоспалительной терапии.
http://mirvracha.ru
Комментариев нет:
Отправить комментарий