Окситоцин и психические заболевания

Роль окситоцина

С 1975 года в нейрофизиологии человека олигопептид окситоцин рассматривался с двух позиций. Во-первых, как мощный медиатор множества аспектов социального поведения, где ему и родственному нанопептиду вазопрессину, вместе с тестостероном, эстрогеном и кортизолом, отводится решающая роль в формировании поведения человека.


С другой стороны, окситоцин может рассматриваться в качестве инструмента уменьшения страданий, связанных с поражением головного мозга. Несмотря на то, что десятилетия акушерской практики продемонстрировали безопасность применения окситоцина, предположение, что гормон имеет терапевтическое значение при целом ряде психических проблем, в том числе, наркомании, аутизме, расстройствах настроения и шизофрении, не подкреплено клиническими исследованиями со значимыми терапевтическими конечными точками. Если у ребенка аутизм, то ему поможет реабилитация при аутизме в Санкт-Петербурге - детальнее на autism-spb.ru.

В настоящий момент психофармакология в кризисе, многие или большинство из основных препаратов психиатрического арсенала, к примеру, антидепрессанты и нейролептики, были открыты совершенно случайно несколько десятилетий назад. Несмотря на значительный прогресс в понимании работы головного мозга и основ психических заболеваний человека, терапевтические возможности, направленные на уменьшение страданий и восстановление функций психиатрических больных, остаются крайне недостаточными.

Несколько новых перспективных терапевтических классов лекарственных препаратов для воздействия на ЦНС не смогли пройти последние стадии клинических испытаний. Однако есть надежда, что терапия на основе окситоцина может дать хорошие результаты, хотя, как будет сказано ниже, возможны проблемы.

В настоящем обзоре авторы подходят к окситоцину с позиции исследователей-клиницистов, заинтересованных в поиске лекарственных препаратов для психических заболеваний.

Психические расстройства, при которых окситоцин может быть эффективным

После выявления влияния на поведение и мозговые процессы в опытах на животных и человеке, окситоцин был предложен в качестве потенциального средства для лечения широкого спектра заболеваний: наркомании, тревожных расстройств, аутизма и других нарушений развития, пограничного расстройства личности, расстройства настроения и шизофрении.

Имеется лишь небольшое число клинических исследований эффективности окситоцина, причём большинство их рассматривают однократное введение гормона, и можно сделать вывод, что терапевтический потенциал этого нейропептида ещё предстоит доказать. Только длительные плацебо-контролируемые исследования терапевтической эффективности и безопасности ежедневного приёма окситоцина способны предоставить достоверные результаты.

При всех наиболее сложных заболеваниях головного мозга максимальный клинический эффект достигается после нескольких недель ежедневного приёма лекарственного средства. Важность оценки ежедневной терапии также связана с тем, что зачастую эффекты от однократного и постоянного приема лекарственных препаратов диаметрально противоположны, как в случае первой линии терапии хронических тревожных расстройств селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), инициирующими беспокойство при однократном использовании.

Влияние окситоцина на здоровых и больных

Не менее важным фармакодинамическим вопросом, требующим дальнейшего изучения, является разница между изученными эффектами окситоцина у здоровых людей и психически больных.

Так в одном из проведенных исследований, в ответ на однократный приём окситоцина больные депрессией демонстрировали анксиогенный эффект, в то время как у здоровых участников отмечался сильный анксиолитический эффект.

Кроме того было показано, что в сравнении со здоровыми участниками, многие пациенты с пограничным расстройством личности по-другому отвечали на приём окситоцина, что проявлялось в уменьшении доверия и сотрудничества.

Эффект окситоцина у мужчин и женщин

Также важно знать: существует ли гендерное влияние на терапевтический эффект окситоцина. Учитывая эволюционное участие окситоцина в регуляции репродуктивной системы, вполне закономерно предположить различие эффектов на мозг мужчин и женщин.

Действительно, гистологическая структура окситоциновых нейронов гендерно зависима, и в опытах на животных моделях при введении окситоцина отмечались изменения сексуальных поведенческих реакций.

Не смотря на то, что нормы окситоцина в плазме человека ещё окончательно не определены, известно, что уровни пептида у мужчин и женщин различаются, а гендерно специфические поведенческие реакции коррелирую с уровнем окситоцина.

Было единственное рандомизированное, двойное слепое, перекрестное исследование, оценившее влияние пола больных генерализованным тревожным расстройством на эффект 40 МЕ окситоцина, вводимого дважды в день в течение трёх недель. Это исследование продемонстрировало значительное клиническое улучшение у мужчин и отсутствие эффекта у женщин.

Каковы оптимальные терапевтические дозы и режим дозирования окситоцина?

Несмотря на большой энтузиазм в исследовании окситоцина, до сих пор не определены оптимальные терапевтические дозы, что имеет важное значение не только для прогнозирования эффекта, но и выявления нежелательных реакций. Окситоцин имеет перекрёстное сродство к рецепторам вазопрессина, которые опосредуют потенциальные мочегонный и натрийуретический эффекты, указанные в единственном сообщении о передозировке препарата.

Важно отметить, что проведено мало исследований, непосредственно сравнивавших эффекты двух или более доз препарата, что является стандартной стратегией подбора оптимальной терапевтической дозы.

В одном из клинических испытаний было показано, что у пациентов с шизофренией, 10 МЕ окситоцина вызвало уменьшение способности идентифицировать эмоции по лицу, в то время как 20 МЕ улучшило распознавание эмоций.

Исследование, проведенное со здоровыми показало, что при внутривенном введении окситоцина с титрованием до уровня 10-кратно выше физиологического базального, выявляется линейная и дозозависимая реакция на уровни АКТГ и кортизола. На основании этого можно предположить, что эффекты окситоцина обусловлены дозой, и необходимы дополнительные сравнительные исследования.

Также не решён вопрос о режиме приёма окситоцина. Как правило, режим дозирования базируется на периоде полувыведения препарата. Однако эта закономерность, скорее всего, не относится к действию окситоцина на ЦНС, в особенности при интраназальном применении, с учётом предполагаемого прямого доступа к мозгу. При внутривенном введении период полувыведения окситоцина из плазмы крови менее 10 мин, а его высокая концентрация в спинномозговой жидкости сохраняется много дольше.

Возможно ли усиление действия нативного окситоцина?

Нативный окситоцин имеет значительные преимущества терапевтического влияния на ЦНС вследствие максимальной специфичности и сродства к рецепторам, ограниченного лекарственного взаимодействия, малого накопления в тканях, низкого риска нежелательного эффекта. Но имеет и ряд недостатков, включая короткий период полувыведения и плохую биодоступность из-за их деградации плазменными и желудочными протеазами, а также ограниченное проникновение через гематоэнцефалический барьер из-за большого размера молекулы и гидрофильной природы.

Технологические достижения медицинской химии предлагают ряд конкретных решений. Во-первых, синтезированы небольшие непептидные молекулы-агонисты, которые связываются со специфическим рецептором окситоцина и имитируют его действие. Ряд доклинических исследований показали, что агонисты окситоцина имеют перспективы при некоторых психических расстройствах. Непептидный агонист окситоцина WAY-277464 имеет 87% сродство и значительно большую селективность к окситоциновым рецепторам, в сравнении с нативным гормоном. 

Другим решением этой проблемы стала химическая модификация нативного пептида, повышающая его устойчивость к ферментативной деградации и метаболическую стабильность. Синтезирована молекула утеротонического окситоцинового аналога карбетоцина с периферическим периодом полураспада на порядок выше нативного - 85-100мин. В 23 странах карбетоцин одобрен для послеродовых кровотечений, но нет опубликованных исследований его влияния на ЦНС.

Помимо биохимических модификаций самих молекул, возможно использование альтернативных систем доставки лекарственного средства с помощью микросфер или липосом, что также способно улучшить фармакокинетические свойства окситоцина.

Оптимален ли интраназальный способ введения?

Интраназальный способ доставки нередко используют для препаратов с предполагаемым центральным действием. При попадании пептида на значительно васкуляризованную слизистую оболочку носа, через окончатый эпителий и по нескольким лицевым венам он попадает в периферический кровоток, минуя печень. Данный путь введения имитирует внутривенный, а в дополнение к этому часть препарата поступает напрямую в головной мозг по интранейрональному пути – за счёт активного поглощения обонятельным или тройничным нервом и эктранейронально - за счёт пассивной диффузии в спинномозговую жидкость через периневральные пространства в носовом эпителии, обеспечивающие «разрывы» гематоэнцефалического барьера.

Прямая доставка в ЦНС может быть экстраполирована по исследованиям родственного нанопептида - вазопрессина, отличающегося от окситоцина двумя аминокислотами. Показано, что при интраназальном введении повышается как плазменный уровень вазопрессина, так и спинномозговой.

С другой стороны, увеличение центрального уровня окситоцина после интраназального введения может быть связано с повышением концентрации окситоцина в периферической крови, и таким образом, нет убедительных доказательств прямого проникновения препарата из носа в головной мозг. Учитывая потенциальные недостатки доставки, вопрос о том, какой путь является оптимальным, остаётся открытым.

Выводы. Окситоцин способен оказать эффект, по крайней мере, при трёх состояниях: шизофрения, тревожность и аутизм. Учитывая множество описанных выше проблем, есть необходимость в проведении дополнительных доклинических и клинических исследований.