Эозинофилы и бронхиальная астма

Эффекторная функция эозинофилов обусловлена выбросом токсичных белков гранул, активных форм кислорода (АФК), цитокинов и липидных медиаторов. Эозинофилы традиционно рассматриваются как цитотоксические эффекторы, совсем недавно была продемонстрирована их роль в защите от респираторных вирусов. Способность эозинофилов накапливать предварительно продуцированные цитокины, хемокины и факторы роста позволяет инициировать и поддерживать иммунные реакции при воспалении, помимо эпителиальной барьерной функции влиять на процессы ремоделирования тканей и преодоление врожденного и адаптивного иммунитета. Локальные скопления эозинофилов участвуют в патогенезе аллергических заболеваний.

Аллергическая астма связана с эозинофильным воспалением дыхательных путей, когда  выделяемые эозинофилами провоспалительные медиаторы становятся основной причиной воспаления, в том числе приводят к повреждению  и потере эпителиальных клеток дыхательных путей,  дисфункции холинергических  рецепторов, гиперчувствительности, гиперсекреции слизи и к ремоделированию дыхательных путей, что характеризуется фиброзом и отложением коллагена.

В настоящее время термин "эозинофильная астма" используется для описания фенотипа с преобладанием эозинофилов в дыхательных путях, и этот фенотип также может быть идентифицирован по количеству эозинофилов периферической крови.


Молекулярные механизмы привлечения эозинофилов при аллергической астме

В патогенезе аллергической астмы молекулярные механизмы участвуют в сложных клеточных сигнальных путях, и в этом контексте деятельность киназ заслуживает особого внимания. Важной киназой, вовлеченной в процессы привлечения и миграции  эозинофилов при аллергическом воспалении, является фосфатидилинозитол-3-киназа (PI3K) из семейства сигнальных молекул. Эти молекулы регулирует адгезию, распределение и морфологические изменения эозинофилов. Экспериментальные исследования в моделях бронхиальной астмы показали, что ранее ингибирование PI3K уменьшает приток эозинофилов в дыхательные пути.

Rho-киназа является еще одной важной молекулой, привлекающей эозинофилы. Кроме того, было показано, что эти молекулы, участвующие в процессе инфильтрации дыхательных путей воспалительными клетками при аллергическом воспалении, возможно, подавляют хемокины и цитокины, такие как эотаксин, IL-5 и IL-13.

Лейкотриены - цистеинил лейкотриены и лейкотриены B(4) - являются ещё одним важным типом молекул, которые в настоящее время связываются с развитием эозинофильной инфильтрации при бронхиальной астме.  Было показано, что при использовании ингибиторов лейкотриенов достигается положительный эффект при аллергическом воспалении и эозинофильной инфильтрации.

Эозинофилы и воспаление легочной ткани

Несмотря на споры вокруг истинной эффекторной функции эозинофилов в развитии аллергического воспаления дыхательных путей, некоторые исследования в экспериментальных моделях бронхиальной астмы демонстрируют важность эозинофилов. Основными функциями эозинофилов являются модуляция иммунного ответа, индукция гиперреактивности дыхательных путей и ремоделирование.

На животных моделях было показано, что воздействие аллергеном приводит к аллергическому воспалению легочной ткани, связанному с эозинофилией костного мозга, крови и лёгких. В результате воздействия антигена, освобождение эозинофилов из костного мозга в основном зависит от интерлейкина-5 и специфических хемоаттрактантов, например эотаксина. Последнее исследование показали, что клетки Клара, которые являются важной частью "иммуномодулирующего барьера" эпителия дыхательных путей, выступают в качестве основного источника эотаксина в лёгких. Также считается, что воздействие антигена индуцирует эозинопоэз через IL-5 сигнализацию.

Эозинофилы регулируют иммунный ответ посредством прямого воздействия на Т-клеточную деятельность, регулируя аллерген-зависимый Th2 иммунный ответ в лёгочной ткани, а также подавляя Th1-ответ.

Нейрокинины - субстанция P (SP) и нейрокинин A (NKA) - играют важную роль в дегрануляции эозинофилов при аллергическом воспалении. Было показано, что нейрокинины оказывают влияние на эозинофильный хемотаксис. Кроме того, SP и NKA способствуют привлечению эозинофилов в дистальные отделы дыхательных путей и в альвеолярную стенку. Эти результаты показывают, что нейрокинины могут способствовать развитию эозинофильного воспаления при аллергической астме и аллергическом пневмоните.

Стресс может усилить проникновение эозинофилов и в дыхательные пути и в паренхиму лёгких при аллергическом воспалении через влияние на иммунный ответ, и вероятно, эти клетки способствуют астматическому ответу, связанному со стрессом.

Ассоциация между гиперчувствительностью дыхательных путей и воспалением является характерной особенностью бронхиальной астмы. Гиперчувствительность дыхательных путей является хорошо установленным следствием эозинофильной инфильтрации. Существуют доказательства того, что эозинофилы участвуют в бронхиальной гиперреактивности опосредовано через Т-клетки.  Кроме того, было доказано прямое действие эозинофилов на развитие гиперчувствительности дыхательных путей. У овальбумин-сенсибилизированных морских свинок терапия антителами к главному основному белку эозинофилов предотвратило развитие гиперреактивность. Вероятно, действие главного основного белка эозинофилов приводит к торможению функции М2 мускариновых рецепторов парасимпатических нервов в лёгких, вызывая гиперчувствительность дыхательных путей.

В ряде исследований была показана связь между количеством эозинофилов в периферической крови и гиперчувствительностью дыхательных путей. Количество эозинофилов в дыхательных путях и мокроте напрямую связано со степенью гиперчувствительности дыхательных путей. Таким образом, количество эозинофилов в периферической крови отражает астматическую активность и может быть использовано для ранней диагностики обострений заболевания.

Ремоделирование дыхательных путей

Ремоделирование дыхательных путей – это изменение процессов репарации в ответ на хроническое воспаление, способствующее необратимому снижению функции лёгких у больных астмой. Среди структурных изменений отмечают субэпителиальный фиброз, гипертрофию/гиперплазию гладких мышц, метаплазию эпителиальных слизистых клеток и усиление ангиогенеза.

Эозинофилы способствуют процессам ремоделирования дыхательных путей несколькими способами, в том числе, высвобождая медиаторы, например, трансформирующий фактор роста (TGF)-β, секретируя катионные белки и цитокины, взаимодействуя с тучными и эпителиальными клетками. Многие факторы непосредственно активируют эпителий и мезенхимальные клетки, тесно связанные с процессами ремоделирования.

Кроме того, показано, что при астме эозинофилы могут способствовать ремоделированию повышением пролиферации клеток гладких мышц дыхательных путей.

Эозинофилы и экспериментальное лечение

Различные виды перспективного лечения астмы связаны с сокращением числа эозинофилов, как в человеческих, так и в экспериментальных моделях лёгочного аллергического воспаления, и показано, что клетки действительно играют важную роль в патофизиологии заболевания.

Антилейкотриены

В экспериментах in vivo и in vitro показано воздействие лейкотриенов на хемотаксис эозинофилов. Монтелукаст позволяет сократить количество эозинофилов и по эффекту схож с дексаметазоном. При применении дексаметазона и антагониста цистеиновых лейкотриеновых рецепторов у сенсибилизированных мышей в бронхо-альвелярном лаваже отмечается дозозависимое снижение эозинофилов.

Факторы, влияющие на индуцированный лейкотриенами приток эозинофилов, включают IL-5-зависимое изменение эозинофилопоэза и высвобождение их из костного мозга, изменение экспрессии молекул адгезии, а также снижение апоптоза эозинофилов.

В эксперименте in vitro монтелукаст показал ингибирующее действие на эпителиальную секрецию цитокинов IL-6 и IL-8, а также на выживание эозинофилов.

Ингибиторы оксида азота

В отличие от постоянного, резкое ингибирование оксида азота (NO) Nω-нитро-l-аргинин метиловым эфиром (l-NAME) вызывает сокращение числа эозинофилов в дыхательных путях и лёгочной паренхиме. Кроме того, терапия l -NAME приводит к снижению количества эозинофилов, чувствительных к нейронной оксид азота-синтазы (нОАС) и индуцируемой синтазы оксида азота (иСОА), тогда как лечение высоко селективным ингибитором иСОА 1400W уменьшает только количество иСОА-положительных эозинофилов. Помимо этого иСОА-специфическое ингибирование 1400W снижает плотность эозинофилов в альвеолярных перегородках аллерген-сенсибилизированных животных.

Оральная толерантность

Оральная толерантность - развитие активной иммунологической ареактивности к антигену при энтеральном введении обусловлено контактом антигена с кишечник-ассоциированной лимфоидной тканью.

В экспериментах показано, что оральная толерантность связана с уменьшением количества эозинофилов в дистальных отделах дыхательных путей и паренхимы лёгких, с ослаблением гиперреактивности, а также с уменьшением отложения коллагеновых и эластических волокон.

Развитие процессов толерантности связано с исчезновением Th2-популяции лимфоцитов. В исследовании аллерген-сенсибилизированных мышей с аллергическим воспалением лёгочной ткани показали, что оральная толерантность связана со снижением количества эозинофилов в БАЛ и специфической эозинофильной пероксидазной активности. Эти данные свидетельствуют, что оральная толерантность связана со снижением лёгочной эозинофилии.

Rho-киназы

Rho-киназы - это эффекторные белки Rho/Rho-киназного пути, который связан с Ca2+ сенсибилизацией для обеспечения сокращения гладкой мускулатуры. Rho-киназы связаны с гиперчувствительностью, другой важной функцией белка является инфильтрация дыхательных путей воспалительными клетками.

Специфическое ингибирование Rho-киназы связано со снижением привлечения эозинофилов в дыхательные пути морской свинки с хроническим лёгочным аллергическим воспалением.

RhoA /ROCK система играет важную роль в привлечении эозинофилов и секреции Th1 и Th2 цитокинов. Применение Y-27632 сокращает число эозинофилов в БАЛ.

Другой ингибитор Rho-киназы фасудил показал свою эффективность в снижении количества эозинофилов в БАЛ, в дыхательных путях, в периферической крови. В БАЛ он уменьшил уровни IL-5, IL-13 и эотаксина.

Лечение ингибиторами Rho-киназы, как и другими ингибиторами эозинофильного воспаления, полезно при бронхиальной астме.

Пока неизвестно какие риски несёт данная терапевтическая стратегия, поскольку эозинофилы способствуют защите от респираторных вирусов. Вероятно, терапия должна менять число эозинофилов, контролируя эозинофильный ответ.