ЛЕЧЕНИЕ ГТР КОМОРБИДНОГО С СОМАТОФОРМНОЙ ВЕГЕТАТИВНОЙ ДИСФУНКЦИЕЙ

 Все 48 пациента, 29 (60,4%) женщин и 19 (39,6%) мужчин получали определенную психофармакотерапию и психотерапию, в зависимости от имеющегося психопатологического регистра заболевания. Большая часть больных получали терапию в ЛРЦ “Атлант” (30 человек -- 62,5%), другая часть пациентов приходила на прием амбулаторно в диспансерное отделение РПНД (18 человек-37,5%).

Также некоторым пациентам был предложен стационарный вариант терапии, который осуществлялся с учетом, прежде всего пожеланий пациента и в ряде случаев с учетом медицинских показаний к госпитализации, когда значительная степень выраженности симптомов тревоги, статус пациента в целом требовали ежедневного наблюдения и контролирования результатов лечения. Когда тревога имела деструирующий характер, нарушающий весь уклад жизни пациента, настоятельно рекомендовалась госпитализация. 

Среди факторов предпочтения стационарного или амбулаторного режима оценивались не только интенсивность тревоги, но и такие индивидуальные свойства пациента как склонность к самолечению, алкоголизации, низкая комплаентность, тенденция к небрежному выполнению медицинских рекомендаций. Последнее среди больных ГТР, как правило, обусловлено не слабостью критики к своему состоянию, а типичной для данного круга больных личностной тревожностью, ананкастностью, тенденцией к рефлексии и нерешительностью, что создает предпосылки для сомнений в «правильности» назначенного врачом лечения с последующим отказом от приема лекарств или самовольным изменением схемы приема препаратов. Больные ГТР активно ищут помощи, легко идут на сотрудничество с врачом, на заключение терапевтического альянса. Вместе с тем, следует учитывать, что больные ГТР, в результате свойственных им характерологических особенностей, чрезвычайно подвержены социальным мифам «о вреде психофармакотерапевтических средств» и легко отказываются от рекомендованного лечения по незначительным причинам, прибегая к альтернативным псевдонаучным методам. Если говорить в частности, то я в целом поддерживаю существующую общую тенденцию к расширению амбулаторной психиатрическо - психотерапевтической помощи большим контингентам больных с расстройствами, в том числе выходящими за рамки тех, которые принято считать «пограничными». Чувствительность пациентов с тревожными расстройствами к побочным эффектам и осложнениям психофармакотерапии общеизвестна. Это факт в определенной степени повлиял на выбор основного психофармакотерапевтического средства.

Терапия осуществлялось на основании комплексного подхода, и
включала психофармакотерпию и психотерапию (обучающие сеансы
саморегуляции, рациональная психотерапия, кататимно-имажинативная
терапия, системная прогрессивная поведенческая психотерапия).

Можно выделить несколько основных позиций, определяющих терапевтическую тактику при ГТР. Они связаны с такими параметрами как интенсивность симптоматики, преобладающий тип коморбидных
расстройств.
Первый параметр определял выбор дозы основного

психофармакотерапевтического препарата, а второй самого лекарственного средства и психотерапевтической тактики. При проведении психофармакотерапевтического курса я придерживался принципа монотерапии в той степени, в какой это было возможно исходя из клинических реалий.

В качестве основных психофармакотерапевтических средств применялись антидепрессант тетрациклической структуры, ингибитор обратного захвата моноаминов (преимущественно норадреналина) - мапротилин (людиомил) - в эту группу вошли 36 наблюдения (14 мужчин, 22 женщин) и нейролептик дезингибирующего типа действия сульпирид (эглонил) - 28 наблюдение (10 мужчин, 18 женщин). Выбор антидепрессанта мапротилин неслучаен. Известно, что главной мишенью действия антидепрессантов является не только депрессия, но и тревога и обссессивно-фобические расстройства. Все эти три компонента клинической картины присутствовали в той или иной степени у большинства обследованных пациентов.

По данным многих исследований ведущая роль в патогенезе тревожных расстройств отводится изменениям функционального состояния серотонинергической и норадренергической нейротрансмиттерных систем.

Основные скопления серотонинергических нейронов находятся в области raphe nuclei среднего мозга, моста и мозжечка. Из этих центров аксоны нейронов распространяются к коре больших полушарий, базальным ганглиям, лимбической коре, гиппокампу и гипоталамусу. Кроме этого, аксоны из raphe nuclei ствола мозга идут к мозжечку и спинному мозгу. Во время лечения антидепрессантами первый, немедленно наступающий эффект заключается в блокаде транспорта серотонина в дендритах и аксоне серотонинергических нейронов. Уровень серотонина сначала возрастает в соматодендритическом отделе нейрона, что ведет к уменьшению числа соматодендритических ауторецепторов к серотонину типа 1А (5-НТ). Это, в свою очередь, проявляется потерей регуляции проведения нервного импульса по нейрону. Затем серотонин выделяется пресинаптической терминалью аксона, и возрастает его концентрация в области постсинаптических рецепторов.

Существует, по меньшей мере, три различных класса серотониновых рецепторов и, возможно до четырнадцати отдельных подтипов. Предполагается, что депрессия связана с рецепторами 1А, 2А и 2С типов в префронтальной коре, а тревожные расстройства с 1А, 2А, 2С и рецепторами 3 типа в лимбической системе и гиппокампе [Graeff F.G., 1997; Stahl S.M., 1998].

Роль норадренергической нейротрансмиттерной системы в генезе тревожных расстройств описана в меньшей степени. Основная масса норадренергических нейронов в головном мозге расположена в locus ceruleus. Из этого центра аксоны распространяются к фронтальной/префронтальной коре, мозжечку, таламусу/гипоталамусу, лимбической системе и спинному мозгу. Применительно к патогенезу аффективных нарушений ведущее значение имеет путь иннервации префронтальной/фронтальной области, однако, считается, что норадренергические нейроны лимбической системы также ответственны за регуляцию настроения, эмоций, энергетического потенциала и мотивационной сферы.

Интересным фактом является то, что ингибирование ферментов обратного захвата происходит практически мгновенно, а клинический эффект антидепрессанта может проявиться только через несколько недель. Отсроченный ответ на терапию антидепрессантами позволил исследователям предположить, что серотонинергическая и норадренергичая системы, вероятно, функционально зависят друг от друга, несмотря на их анатомическую самостоятельность. Например, считается, что α-2 адренорецепторы, расположенные на терминалях серотонинергических нейронов, модулируют выброс серотонина в синаптическую щель [Mongeau R., Blier P., de Montigny С, 1997]. Увеличение норадренергической передачи ведет к стимуляции тел клеток серотонинергических нейронов, потенцируя тем самым выброс серотонина [Baraban J.M. Aghajanian G.K., 1980; Wheatley D.P., van Moffaert M., Timmerman L. et al., 1998]. Имеется также ряд сведений о том, что выброс норадреналина может регулироваться серотонином. В частности, было показано, что торможенние синтеза серотонина ведет к тому, что не происходит уменьшения количества b адренорецепторов под влиянием антидепрессантов [Brunello N., Barbaccia M.L., Chuange D.M., et al., 1982; Manier D.H., Gillespie D.D., Steranka L.R., et al., 1984]. Установлено также, что лечение селективным ингибитором обратного захвата серотонина флуоксетином может оказывать воздействие на функциональное состояние норадренергической системы [OTlynn К., (УКеапе V., Lucey J.V., et al., 1991], а препарат, селективно влияющий на обратный захват норадреналина, помимо основного действия также повышал некоторые функциональные показатели серотонинергической системы [Cleare A.J., Murray R.M., 1997].

Исходя из этих данных, можно предположить, что применение антидепрессанта с двойным механизмом действия мапротилина, влияющим на серотониергическую и норадренергическую нейротрансмиссию может оказаться оправданным для терапии больных ГТР.

Сульпирид (эглонил) назначался в тех ситуациях, когда предполагалась низкая эффективность терапии антидепрессантами. Прежде всего, это анамнестические сведения о попытках терапии антидепрессантами в период до начала нашего наблюдения. Выбор препарата сульпирид среди нейролептиков традиционно применяемых для лечения пограничных тревожных расстройств обусловлен его уникальными клиническими свойствами - способностью оказывать мягкое нейролептическое и одновременно тимоаналептическое действие, активность в отношении тревожных, депрессивных и соматоформных нарушений. Слабая выраженность и редкая встречаемость побочных эффектов, отсутствие отчетливого седативного эффекта и нейролептической придавленности приближают сульпирид к группе атипичных нейролептиков. Подобный профиль клинической активности и побочных эффектов препарата позволяет считать выбор сульпирида для терапии больных ГТР адекватным.

Как дополнительное фармакотерапевтическое средство значительное число пациентов (12 человек, 25%) получали транквилизаторы бензодиазепинового ряда -- нозепам получали 8 человек и мезапам получали 4 человек. В связи с риском развития бензодиазепиновой зависимости анксиолитики назначались в начальный период лечения при выраженной тревоге и страхе. Длительность курса лечения анксиолитиком не превышала трех недель.

Дозы препаратов не были одинаковыми для всех участников исследования, их выбор естественным образом был продиктован с одной стороны клинической необходимостью, с другой - индивидуальными особенностями пациента - массой тела, чувствительностью к препарату, переносимостью побочных эффектов в случае их возникновения. Суточная доза лекарств могла изменяться в процессе лечения. Режим варьирования дозировки лекарственного препарата позволял увеличить дозу пациентам в случае клинических показаний для усиления анксиолитического ответа. Доза препарата увеличивались, постепенно начиная с минимальных терапевтических доз. Диапазон усредненных назначаемых доз и количество пациентов получавших лечение различными суточными дозами препаратов указан в таблице.

Число пациентов получавших низкие, средние и максимальные суточные дозы психофармакотерапевтических препаратов

Название препарата

число пациентов / применяемые дозы

Мапротилин

(Ludiomil)

Низкие дозы 25 мг/сут.

Средние дозы 50-75 мг/сут.

Максимальные дозы > 150мг/сут.

10 (20,8%)

26 (54,2%)

Не назначался

Сульпирид

(Eglonyl)

200-400 мг/сут.

400-600

мг/сут.

600-2000

мг/сут.

10 (20,8%)

17 (35,4%)

1 (2,1%)

Кломипрамин

(Anafranil)

25 мг/сут.

50-125

мг/сут.

150 и >

мг/сут.

5 (10,4%)

7 (14,6%)

Не назначался

Нозепам

(Nozepamum)

5-10 мг/сут.

20-30 мг/сут.

>30 мг/сут.

6 (12,5%)

2 (4,2%)

Не назначался

Мезапам

(Mezapamum)

10 мг/сут.

20-40

мг/сут.

60-70мг/сут.

1 (2,1%)

3 (6,3%)

Не назначался

Представление об эффективности проводимой терапии основывалось на клиническом наблюдении и количественной оценке редукции баллов по шкалам для оценки тревоги (HARS) и депрессии (HDRS) Гамильтона, а также госпитальной шкале HADS. Для подтверждения достоверности полученных результатов использовалась шкала общего клинического впечатления (CGI), которая в данной работе является лишь вспомогательным психометрическим инструментом. Учитывая опыт предыдущих исследований [Мосолов, 1995 и др.], необходимо сказать, что пятидесятипроцентная редукцию баллов по шкалам Гамильтона порогом эффективности, т.е. эффективными считались те курсы терапии, при которых редукция баллов составила 50% и более от исходного уровня за установленный срок наблюдения. Однако, принимая во внимание тот факт, что ГТР представляет известную терапевтическую проблему и то, что трехмесячный срок наблюдения достаточно короткий для оценки результативности психофармакотерапии, пациентов продемонстрировавших редукцию баллов по шкале HARS более чем на 30-40 % и положительное изменение показателей по шкале CGI на 1 или 2 балла, можно считать также эффективным.

В заключении, в качестве обсуждения результатов исследования эффективности вариантов психофармакотерапии генерализованного тревожного расстройства хотелось бы отметить некоторые из них. Так исследование выявило не в полной мере типичный для рассматриваемых препаратов терапевтический эффект - анксиолитический. Этот эффект своеобразно и по-разному проявлялся при лечении больных с различными картинами тревоги, а в определенных случаях вообще отсутствовал. Выяснилось, что анксиолитическое свойство мапротилина обнаруживалось у пациентов с преобладанием психической тревоги и коморбидной депрессией, а у пациентов с коморбидной соматоформной дисфункцией эффективность миртазапина оказался неочевидным. Анксиолитические свойства сульпирида напротив отмечались у больных с высокими уровнями соматической тревоги с коморбидными соматоформными нарушениями, и отсутствовали у пациентов с преобладанием психической тревоги.

Попытка применения альтернативных (традиционно не используемых для лечения ГТР) лекарственных препаратов связана с тем, что на сегодняшний день возможности лечения этого расстройства крайне ограничены, а эффективность традиционно применяемых методов зачастую низкая. Кроме этого длительная терапия анксиолитиками бензодиазепинового ряда сопряжена с риском наркогенной зависимости, а применения коротких курсов, не превышающих 3 недель, в подавляющем большинстве случаев бывает недостаточно для стабилизации состояния. Учитывая то, что в некоторых типичных случаях нам удалось обнаружить эффективность рассматриваемых вариантов психофармакотерапии, предпринятую попытку можно считать в определенной степени успешной.