С точки зрения клинической практики - поверхностные формы рака мочевого пузыря (Та, T1, Tis) являются наиболее перспективными в плане возможности эффективной органосохраняющей тактики лечения онкологического заболевания. Учитывая возможность частого рецидивирования и высокий риск в отношении возможного перехода в инвазивные стадии, появляется необходимость в поиске наиболее эффективных способов ранней диагностики и не менее эффективных способов лечения. [1;2;3;4;5].
Для лечения поверхностных опухолей мочевого пузыря используется трансуретральная резекция мочевого пузыря (ТУР). Однако частота рецидивов в течение 1-го года составляет в среднем 50%. При выполнении ТУР мочевого пузыря не всегда можно говорить о радикальности и абластичности вмешательства [7]. Эффективность ТУР опухолей мочевого пузыря увеличилась после внедрения в клиническую практику флуоресцентного контроля, что позволило снизить вероятность рецидивирования до 10-15%, но это, по прежнему, не может считаться удовлетворительным результатом [8;9;10;11]. Для профилактики рецидивов при определенных показаниях применяется химиотерапия и иммунотерапия. В последние годы популярность химиотерапии при поверхностном раке мочевого пузыря значительно уменьшилась за счет широкого распространения иммунотерапии [12]. Недостатком химиотерапии и иммунотерапии является токсичность препаратов, необходимых для их проведения и их высокая стоимость, невозможность использования у людей пожилого и старческого возраста, а также у людей с осложненным соматическим статусом. [13;14]
Возможности современной онкологии значительно расширились с появлением фотодинамической терапии (ФДТ) [15;16]. Фотодинамическая терапия - принципиально новый метод лечения злокачественных новообразований, основанный на использовании фотодинамического повреждения опухолевых клеток в ходе фотохимической реакции. При локальном облучении опухоли светом определенной длины волны, соответствующей пику поглощения фотосенсибилизатора, в опухоли происходит фотохимическая реакция с образованием синглетного кислорода и кислородных свободных радикалов, оказывающих токсическое действие на опухолевые клетки. При этом происходит повреждение опухоли с постепенным ее замещением соединительной тканью [17].
Локальность фотодинамического повреждения опухоли обеспечивается селективностью накопления фотосенсибилизатора в опухолевой ткани и направленным, локальным, четко ограниченным облучением [18].
Все описанные методы ФДТ рака мочевого пузыря, на сегодняшний день проводятся с помощью лазерного источника света с длиной волны в диапазоне 630-660 нм (красный спектр), что исключает возможность проведения флуоресцентной диагностики, разделяя во времени этапы диагностики и лечения и приводя к необходимости замены части оборудования в ходе вмешательства [19;20;21].
При использовании света с длиной волны от 400 до 430 нм (синий спектр) для флуоресцентного контроля на участках пораженной слизистой оболочки появляется видимая флуоресценция в красном спектре. Для возможности совмещения во времени этапов флуоресцентной диагностики и ФДТ в ходе единой процедуры мы предложили использование в качестве фотосенсибилизатора вещество, спектр максимального поглощения которого приходится на длину волны в диапазоне от 400 до 430 нм. Соответствие заданным нами условиям отмечалось у Фотодитазина (ди(N-метилглюкаминовая)соль-3-винил-13-карбокси-15-карбоксиметил-17-(2-кар-боксиэтил)-2,7,12,18-тетраметил-8-этил-17,18-дигидропорфирина, производства «Вета-Гранд», Россия), со спектром максимального поглощения 402 нм. Таким образом, Фотодитазин был выбран нами в качестве фотосенсибилизатора.
Целью нашего исследования являлась оценка эффективности и безопасности предложенного нами метода ФДТ поверхностного рака мочевого пузыря.
Материалы и методы: В исследовании участвовало 28 пациентов в возрасте 66±5 лет (60-75 лет) с поверхностным раком мочевого пузыря (в стадии: Та-Т1-Тis). Среди них было 6 женщин и 22 мужчин. Критерием включения в исследование было наличие опухоли мочевого пузыря с мультифокальным поражением слизистой оболочки. Критерием исключения - степень инвазии опухоли Т2 и более. Цистоскопия и ТУР-биопсия выполнялись под флуоресцентным контролем. Флуоресценция достигалась применением препарата Фотодитазин и источника монохромного света с длиной волны 402 нм. Фотодитазин пациентам вводился внутрипузырно в дозе 10 мг в 20 мл физиологического раствора за 2 часа до вмешательства. Эндоскопические процедуры производились на оборудовании фирмы Storz для фотодинамической диагностики. Источник монохромного света с длиной волны 402 нм на выходе оптического элемента имел мощность световой энергии - 100 мВт. Длина волны в 402 нм соответствует спектру максимального поглощения молекулы фотодитазина. Это позволило снизить плотность световой энергии до 50-100 Дж/см2 и достичь сравнимый с лазерным источником света с длиной волны 630 нм фотодинамический эффект (рис.1).
Рисунок 1. Схема интенсивности поглощения в зависимости от длины световой волны молекулой Фотодитазина
Процедура начиналась с диагностического этапа, в ходе которого выявлялись флуоресцирующие участки поврежденной слизистой. Далее производилась ТУР выявленных поврежденных участков слизистой оболочки. Суммарное время экспозиции светового воздействия на слизистую оболочку мочевого пузыря составляла не менее 30 минут. Длительность необходимого светового воздействия при ФДТ рассчитывается исходя из заданной, эмпирически подобранной эффективной дозы плотности световой энергии Е (Дж/см2). Для фотодинамической терапии опухолей мочевого пузыря в спектре максимального поглощения Фотодитазина (402нм) она составляет 50-100Дж/см2. Выходная мощность (PB) на конце световода для проведения ФДТ составляла 0,1 Вт. Время экспозиции T (c) для проведения фотодинамической терапии определялось как отношение эмпирически определенной плотности световой энергии Е (Дж/см2), к плотности мощности PS (Вт/см2)
T=EPs
Плотность мощности (PS, Вт/см2) рассчитывали путем деления величины мощности на выходе световода (Pb, Вт) на площадь облучения (см2)
Ps=PbS
Где PS - плотность мощности, Pb - выходная мощность , S - площадь светового пятна.
Таким образом время прицельной экспозиции составило от 5 до 10 минут, что при плотности энергии светового потока 100 Дж/см2, позволяло рассчитывать на достаточный терапевтический эффект по разрушению опухолевых клеток.
Контрольные обследования пациентов по вышеописанной методике были проведены через 1, 4, 7, 10 и 13 месяцев.
Результатов проводимого лечения оценивалась в ходе визуального (видимые опухоли, флуоресценция пораженных участков слизистой оболочки) и морфологического контроля (обнаружение в биоптатах жизнеспособной опухолевой ткани).
В ходе исследования нами произведена оценка динамики вероятности полной регрессии опухоли (метод Каплана-Мейера), а также профиля нежелательных явлений.
Результаты:
В настоящее время мы приводим обработанные данные 28 пациентов, которым была произведена ФДТ опухоли мочевого пузыря, срок наблюдения за которыми продлился более одного года. У всех пациентов, включенных в исследование, при первом обследовании определялось мультифокальное поражение слизистой мочевого пузыря. Степень инвазии распределялась в пределах Та, Т1 и T in situ. Мелкие папиллярные образования и четкие флуоресцирующие участки слизистой были резецированы под флуоресцентным контролем. Флуоресцирующие участки без четких контуров были подвергнуты прицельной фотодинамической терапии.
Первая контрольная оценка результатов проведенной ФДТ опухоли производилась через 4 недели. В этот период согласно экспериментальным данным как правило происходит регрессия опухоли. В рамках контрольного обследовании проводилась повторная цистоскопия и ТУР биопсия стенки мочевого пузыря с флуоресцентным контролем. При флуоресцентной цистоскопии, в областях предшествующей ФДТ, отсутствовала специфическая флуоресценция и наблюдалась полная регрессия опухоли у 14 пациентов (в 50,0% случаев), у 4-х пациентов (14,3%) наблюдалось усиление флуоресценции и увеличение площади флуоресцирующей слизистой, а уменьшение интенсивности и объема флуоресценции у 8 (28,6%) больных.
По данным морфологического исследования, у 19 пациентов (67,8%), в том числе у 2-х с усиленной флуоресценцией, при морфологическом исследование, клеток опухоли не было обнаружено. В группе пациентов, где отсутствовала флуоресценция, в биоптатах взятых из случайных участков, опухолевые клетки не обнаруживались. У 2-х пациентов с усиленной флуоресценцией и у 3 пациентов с ослабленной флуоресценцией по прежнему выявлялись клетки переходно-клеточного рака в стадии Та и
Тis. Через 4 месяца в ходе повторной диагностики вновь была выполнена контрольная цистоскопия под флуоресцентным контролем. При обнаружении флуоресцирующих участков слизистой производилась биопсия. Флюоресцирующие участки слизистой были выявлены у 9 (32,1%) пациентов. Из них у 6 пациентов отмечалось снижение интенсивности флюоресценции. Усиление флюоресценции не было ни у одного пациента. При гистологическом исследовании у 3 (10,7%) был выявлен переходно-клеточный рак в стадии Та и Т in situ. У пациентов с отсутствием участков флуоресценции на слизистой оболочке мочевого пузыря при флуоресцентной цистоскопии при морфологическом исследовании биоптатов опухолевых клеток не выявлено. Через 7 месяцев при повторном обследовании, флуоресценция обнаруживалась у 4 пациентов, при этом четкие контуры определялись только в одном случае, у этого пациента был подтвержден переходно-клеточный рак мочевого пузыря в стадии Tis. Во всех остальных трех случаях флуоресценции - опухолевых клеток не выявлено. При контрольном обследовании через 10 и 13 месяцев у двух пациентов определялись участки флуоресценции, без четких контуров, после морфологического исследования опухолевой ткани в биопсийном материале найдено не было. Таким образом, у всех больных была отмечена фотодеструкция опухоли и отсутствие рецидивов в течение 13 месяцев наблюдения.
Тis. Через 4 месяца в ходе повторной диагностики вновь была выполнена контрольная цистоскопия под флуоресцентным контролем. При обнаружении флуоресцирующих участков слизистой производилась биопсия. Флюоресцирующие участки слизистой были выявлены у 9 (32,1%) пациентов. Из них у 6 пациентов отмечалось снижение интенсивности флюоресценции. Усиление флюоресценции не было ни у одного пациента. При гистологическом исследовании у 3 (10,7%) был выявлен переходно-клеточный рак в стадии Та и Т in situ. У пациентов с отсутствием участков флуоресценции на слизистой оболочке мочевого пузыря при флуоресцентной цистоскопии при морфологическом исследовании биоптатов опухолевых клеток не выявлено. Через 7 месяцев при повторном обследовании, флуоресценция обнаруживалась у 4 пациентов, при этом четкие контуры определялись только в одном случае, у этого пациента был подтвержден переходно-клеточный рак мочевого пузыря в стадии Tis. Во всех остальных трех случаях флуоресценции - опухолевых клеток не выявлено. При контрольном обследовании через 10 и 13 месяцев у двух пациентов определялись участки флуоресценции, без четких контуров, после морфологического исследования опухолевой ткани в биопсийном материале найдено не было. Таким образом, у всех больных была отмечена фотодеструкция опухоли и отсутствие рецидивов в течение 13 месяцев наблюдения.
Результаты проведенного исследования отображены на графике кривой вероятности Каплана - Мейера (рис. 2).
Рис. 3. Динамика вероятности полной регрессии опухоли в ходе лечения
На протяжении исследования у пациентов, участвующих в исследовании, не было отмечено серьезных нежелательных явлений, связанных с токсическим действием фотодитазина, которые могли бы повлиять на проводимую терапию, в том числе проявлений системной фотосенсибилизации и симптомов раздражения мочевого пузыря.
Выводы: По данным нашего предварительного исследования предложенный метод фотодинамической терапии представляется перспективным методом лечения рака мочевого пузыря in situ с высокой степенью эффективности и без проявлений токсических реакций. Данный метод ФДТ поверхностного рака мочевого пузыря выгодно отличается от традиционных методов лечения злокачественных опухолей, высокой избирательностью, отсутствием риска тяжелых местных и системных осложнений лечения, возможностью, при необходимости, многократного повторения лечебного сеанса и, что особенно важно, сочетанием в одной процедуре флуоресцентной диагностики и лечебного воздействия.
Список литературы.
1. Аполихин О.И, Сивков А.В. и соавт. Анализ уронефрологической заболеваемости в Российской Федерации по данным официальной статистики // Экспер. и клинич. урология. - 2010. - №1. - С.4-11
2. Заболеваемость населения России в 2006 году: Статистические материалы: в II ч.- М.; 2007 г. (электронная версия МЗ и CP РФ и ЦНИИ организации и информатизации здравоохранения МЗ и CP РФ).
3. American Cancer Society. Cancer facts and figures 2007 - Atlanta. : American Cancer Sosiety. - 2007. - 72 p.
4. Sobin D.H., Wittekind C.H., editors. TNM classification of malignant tumors, ed. 6-th. - New York. : Wiley-Liss; 2002. p. 199-202.
5. Oosterlinck W., Witres F., Sylvester R. Diagnostic and Prognostic Factors in Non-Muscle-Invasive Bladder Cancer and Their Influence on Treatment and Outcomes // Eur. Urol. - 2008. - Vol. 4. - P. 321-324.
6. Sylvester R., Kurth K., Denis L. et al. Predicting the short-term and long-term prognosis of patients with Та Tl bladder cancer: Results of EORTC/MRC randomised clinical trials // Eur. Urol. - 2001. - Vol. 39., P. 471-480.
7. Thomas K., O'Brien T. Improving Transurethral Resection of Bladder Tumor: The Gold Standard for Diagnosis and Treatment of Bladder Tumors // Eur. Urol.- 2008. - Vol. 4. - P. 328-330.
8. Горелов С.И., Хейфец В.Х., Каган О.Ф. Метод флуоресцентной цистоскопии и его применение в диагностике поверхностного рака мочевого пузыря. Пособие для врачей. СПб.- 2004. - 32с.
9. Матвеев Б.П., Бухаркин Б.В., и соавт. Использование визуального и спектрального анализов флюоресценции АЛК-индуцированного протопорфирина IX с целью повышения радикальности трансуретральных резекций мочевого пузыря // Лазерная медицина. - 2000. - Т. 11. - №5. - С. 29-31
10. Fradet Y, Grossman H.B., Gomella L., et al. A comparison of hexaminolevulinate fluorescence cystoscopy and white-light cystoscopy for the detection of carcinoma in situ in patients with bladder cancer: a phase III, multicenter study // J. Urol. - 2007. - Vol. 178. - P. 68-73.
11. Van der Meijden А.М., Sylvester R, Oosterlinck W., et al. EAU guidelines on the diagnosis and treatment of urothelial carcinoma in situ // Eur. Urol. - 2005. - Vol. 48. - P. 361-371.
12. Friedrich M.G., Pichlmeier U., Schwaibold H., Conrad S., Huland H. Long-term intravesical adjuvant chemotherapy further reduces the recurrence rate compared with short-term intravesical chemotherapy and short-term therapy with bacillus Calmette-Guerin (BCG) in patients with non-muscle-invasive bladder carcinoma // Eur. Urol. - 2007. - Vol. 52. - P. 1123-1230.
13. Sylvester R.J, Oosterlinck W., van der Meijden А.М. A single immediate postoperative instillation of chemotherapy decreases the risk of recurrence in patients with stage Та Т1 bladder cancer: a meta-analysis of published results of randomized clinical trials // J. Urol. - 2004. - Vol. 171. - P. 2186-2190.
14. Au J.S., Badalament R.A., Wientjes M.G., et al. Methods to improve efficacy of intravesical mitomycin C: results of a randomized phase III trial // J. Nat. Cancer Inst. - 2001. - Vol. 93. - P. 597-604.
15.Странадко Е. Ф. Исторический очерк развития фотодинамической терапии: Обзор // Лазерная медицина. -- 2002. -- № 4. -- С. 4-8.
16. Bamett A.A., Hatte J.C., Cairnduff F., Lane G., Brown S.B., Roberts D.J. A Randomised, Double-blind, Placebo-controlled Trial of Photodynamic Therapy using 5-aminolaevulinic Acid for the Treatment of Cervical Intraepithelial Neoplasia // Int. J. Cancer. -- 2003. - Vol. 103. - P. 829-832.
17.Странадко Е. Ф. Механизмы действия фотодинамической терапии // III Всероссийский симпозиум «Фотодинамическая терапия»: Сб. -- М., 1999. -- С. 3-15.
18. Moan J., Peng Q., Iani V., et al. Biodistribution, pharmacokinetic and in vivo fluorescence spectroscopic studies of photo sensitizers // SPIE. - 1995. - Vol. 2625.- P. 234-248
19. Странадко Е.Ф. Экспериментально-клиническая разработка метода лазерной фотодинамической терапии злокачественных опухолей с использованием отечественных фотосенсибилизаторов первого и второго поколения // Лазер маркет. - 1994. - № 11-12. - С. 20-26.
20. Waidelich R., et al. Whole bladder photodynamic therapy with 5-aminolevulinic acid using a white light source//Urology. - 2003. - Vol. 61. - №2.
21. Huang Z. A Review of Progress in Clinical Photodynamic Therapy // Technol. Cancer Res. Treat. - 2005. - Vol. 4. - № 3. - P. 283-293.
Комментариев нет:
Отправить комментарий