Коагулопатии при заболеваниях печени

В прогрессирующей стадии заболевания печени у 25% больных возникают кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода, при этом коэффициент смертности превышает 15-20%. Кроме того, значительная кровопотеря отмечается во время и после хирургических операций, таких как трансплантация или резекция печени. Потому что в терминальной стадии печеночной недостаточности происходит изменение свертывающей системы крови, что ведет к гипокоагуляции. Таким образом, главным у подобных пациентов является лечение или предотвращение кровотечения с помощью переливания крови и её компонентов. Однако эффективность этих препаратов в профилактике кровотечений не подтверждена рандомизированными клиническими исследованиями. 

Дефекты гемостаза при болезни печени

Термином «гемостаз» обозначается каскад реакций, обеспечивающих прекращение кровотечения при повреждении тканей и стенок сосудов. Жидкое состояние крови поддерживается балансом систем свертывания, противосвертывания и фибринолиза. Пациенты с терминальной стадией заболевания печени, в США только в листе ожидания на трансплантацию печени таковых около 400 000, имеют сложные нарушения гемостаза, включающие все компоненты системы. У таких больных тромбоцитопения в диапазоне от 30 до 100х10⁹/л и нарушение агрегации тромбоцитов объясняют частые длительные кровотечения. Снижение уровня нескольких факторов свертывания из-за неспособности печени синтезировать протеины, приводит к изменению скрининговых тестов, используемых для изучения коагуляции - протромбинового и частичного тромбопластинового времени. Гиперфибринолиз объясняется повышением в плазме крови тканевого активатора плазминогена и снижением естественного ингибитора плазмина.

Причины нарушения гемостаза у больных циррозом печени:

• Нарушение функции печени;
• Уменьшение синтеза факторов свертывания;
• Образование аномальных/неполноценных белков;
• Недостаточность/нарушение всасывания витамина К;
• Снижение синтеза ингибиторов свертывания;
• Повышение фибринолитической активности;
• Уменьшение синтеза нормальных ингибиторов фибринолиза;
• Синтез аномальных факторов свертывания, часть которых обладает антикоагулянтной активностью;
• Уменьшение выведения активаторов фибринолиза;
• Увеличение фибринолитической активности;
• Нарушение тромбоцитарного звена гемостаза;
• Тромбоцитопения;
• Нарушение функции тромбоцитов.

Гемостатические препараты при заболеваниях печени

Свежезамороженная плазма часто используется для предотвращения кровотечения во время биопсии печени или других инвазивных процедурах, когда у пациента выявляется удлинение протромбина и/или АЧТВ. Несмотря на противоречие рекомендациям Американской ассоциации по изучению заболеваний печени, плазма также часто используется при остром кровотечении из варикозно расширенных вен пищевода. Исследования in vitro показали, что плазма сокращает увеличение протромбинового времени, но не влияет на количество тромбина. Против использования плазмы то, что увеличение ОЦК повышает степень портальной венозной гипертензии, и риск кровотечений и повторного кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода увеличивается.

Тромбоцитарную массу используют для увеличения уровня тромбоцитов у больных циррозом печени, хотя неясно, при каком уровне переливание действительно необходимо. Большинство клиницистов установило этот порог на уровне 50 - 100x10⁹/л, но по лабораторным данным - критические значения. Также неизвестно, какие дозы тромбоцитов должны быть перелиты, часто переливание проводят до достижения средней концентрации тромбоцитов, примерно 300 ± 33тыс. Однако этот метод не в состоянии обеспечить нормализации таких тестов гемостаза, как образование тромбина и тромбоэластография. Агонист рецептора тромбопоэтина элтромбопак заметно увеличивает количество тромбоцитов при циррозе, нежели переливание массы, но оценка эффективности этого препарата при заболеваниях печени была прервана возникновением тромботических осложнений.

Рекомбинантный активированный фактор VII (rFVIIa) первоначально лицензирован для лечения кровотечений у больных гемофилией. Анти-фактор аллоантител VIII также был использован не по прямому назначению при кровотечениях из варикозных узлов и при крупных операциях, таких как резекция и трансплантация печени. Большинство исследований были отрицательными в отношении таких клинически значимых результатов, как остановка кровотечения, снижение рецидивов кровотечения, смертности. Таким образом, rFVIIa не рекомендуется ни в качестве дополнительного гемостатического лечения варикозного кровотечения, ни для профилактики кровотечений у пациентов, перенесших биопсию печени, трансплантацию или резекцию. 

Концентраты протромбинового комплекса используются в поздних стадиях заболевания печени, в то время, когда наши знания о взаимоотношениях между кровотечением и недостатком факторов свертывания крови весьма неполные. Эти факторы плазмы крови созданы для сокращения или полного устранения дефицита, но их клинический эффект на кровотечение не обоснован, а риск надвигающегося тромбоза большой.

Среди антифибринолитических препаратов потенциальным кандидатом является транексамовая кислота, которая блокирует связывание плазминогена с фибрином и, следовательно, его превращение в плазмин. По данным Кокрановского мета-анализа этот препарат неэффективен в качестве вспомогательного средства при лечении острых кровотечений из варикозных узлов. У перенесших ортотопическую трансплантацию, транексамовая кислота приводит к снижению кровопотери и необходимости переливания крови, но общий клинический эффект, как правило, скромен, потому как заметное улучшение хирургических и анестезиологических методик резко сократило потребность в переливании крови во время и после операции.

В целом, при терминальной стадии заболеваний печени и современном уровне знаний переливание крови и гемостатические препараты имеют неопределенную роль в профилактике и лечении кровотечений.

Тромботические осложнения при заболеваниях печени

Известно, что заболевания печени приводят к кровоточивости, но малопонятна тенденция к тромбозу. Риск венозной тромбоэмболии, действительно, в два раза выше у пациентов с заболеваниями печени, чем в контрольной группе. Клиническими проявлениями гиперкоагуляции являются не только тромбоз портальных вен, а также тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии. Соответственно, при заболевании печени и венозной тромбоэмболии следует применять антикоагулянты, несмотря на распространенное мнение, что эти препараты противопоказаны при тяжелых заболеваниях печени. 

К тому же, пациенты с циррозом печени не защищены от клинических проявлений атеросклероза - ишемической болезни сердца и ишемического инсульта, хотя неизвестно, имеют ли они более высокий риск. При атеротромботических осложнениях для вторичной профилактики следует подумать о назначении антиагрегантов, хотя у пациентов с тяжелой тромбоцитопенией менее 50x10 ⁹/л значителен риск кровотечения.

Выводы

Патогенез кровотечений при хронических заболеваниях печени является сложным и многофакторным, и геморрагические нарушения не объясняются многочисленными нарушениями гемостаза. Портальная гипертензия с гемодинамическими изменениями много важнее нарушений гемостаза, которые обуславливают склонность к кровотечениям. Соответственно, в профилактике и лечении кровотечений усиливающие гемостаз препараты имеют ограниченную роль. По мере необходимости у этих больных должны быть реализованы профилактика и лечение тромбозов, но риск кровоточивости требует тщательной оценки баланса между пользой и рисками.