2012-12-06

Изменения в опухолях при химиотерапии


Среди всех основных патофизиологических нарушений транспорта лекарства в солидные опухоли, хаотический рост сосудистой сети, нарушение кровотока и повышение давления интерстициальной жидкости, играют доминирующую роль. Повышение плотности опухоли вследствие её роста из-за неограниченной пролиферации клеток и чрезмерного воспроизводства коллагена и гиалина, уплотнение структуры интерстиция и сокращения интерстициального матрикса, с участием стромальных фибробластов, создаёт транспортный барьер для противоопухолевых препаратов. Но некоторые исследования свидетельствуют о незначительном влиянии интерстициальной гипертонии на результаты терапии.





В следующих разделах обсуждается действие облучения на упомянутые выше ключевые патофизиологические характеристики с точки зрения их влияния на доставку макромолекул и терапевтических наночастиц в первичные опухоли и метастазы.

Сосудистый транспорт

Сосудистый транспорт, то есть доставка противоопухолевых и диагностических средств кровью, включает конвективный перенос в опухоль и последующее распределение в опухолевой ткани. Дезорганизация микрососудов и значительный артериовенозный сброс крови по шунтам приводят к неэффективности доставки крупномолекулярных агентов по сосудистой системе опухоли.

До сих пор нет достоверных данных о состоянии опухолевых микрососудов и кровотока при облучении, как однократной дозой 12-50 Гр, так и фракционированным облучением - 25 фракций в течение 5 недель до суммарной дозы 75 Гр. Известно, что это зависит от типа опухоли, дозы облучения и временного интервала между экспозициями. В литературе встречаются довольно противоречивые сведения о биологически или клинически значимых изменениях, происходящих в микрососудистом русле при лучевой терапии.

Некоторые исследования показали, что фракционированное облучение приводит к улучшению кровотока и повышению сосудистой плотности, в то время как однократное облучение часто разрушает сосуды и останавливает кровоток. Однако убедительность этих результатов ставится под сомнение, в частности, потому что при однократном облучении высокой дозой изменение опухолевого кровотока зависит и от дозы и от времени воздействия. В обзоре 2012 года в экспериментальных условиях были продемонстрированы довольно противоречивые данные влияния одной крупной дозы облучения.

При выполнении стандартного протокола фракционированного облучения опухолевые микрососуды отчетливо повреждаются при суммарной дозе 40-45 Гр. При этой "критической дозе" постепенно уменьшается насыщение опухоли кислородом, а также уровень АТФ, и эти параметры чётко отражают эффективность опухолевого кровотока.

Транссосудистый транспорт

Лекарственные молекулы, диагностические средства и нанолекарства проходят сосудистую стенку двумя основными способами: диффузия и конвекция. Большие размеры пор опухолевых микрососудов облегчают процессы переноса.

Диффузия является преобладающим методом молекулярной перевозки небольших размеров молекул и обеспечивается градиентом концентрации. Конвекция обусловлена гидростатическим градиентом давления и является основным видом транспорта для крупных молекул, липосом и других наночастиц. При повышении давления интерстициальной жидкости транссосудистый градиент давления приближается к нулю. В результате "уравновешивания" гидравлического давления значительно уменьшается конвекционный транспорт макромолекул и наночастиц во внесосудистое пространство. По этой причине основным механизмом переноса веществ через стенку сосудов является диффузия. Этот процесс много медленнее конвекции, особенно для макромолекул и наночастиц. Таким образом, эффект гиперпроницаемости сосудистой стенки уравновешивается высоким гидростатическим давлением в опухолевой ткани.

Проницаемость сосудов также уменьшается с увеличением размера переносимой наночастицы. Кроме того, для катионных соединений проницаемость выше, чем анионных или нейтральных.

В экспериментальных условиях были описаны эффекты воздействия на сосудистую проницаемость разных доз и времени фракционированного γ-облучения, реализующиеся в результате прямого повреждения стенки сосуда и действия непрямых воспалительных стимулов. Приводящее к интерстициальному отёку дискретное увеличение «негерметичности» наблюдается уже при суммарной дозе 15 Гр, при более высоких дозах регистрируется более выраженный эффект. Длительное облучение, в конечном счёте, приводит к прогрессирующему разрушению сосудистой стенки и нарушению базальной пластинки.

Теоретически, инициируемое излучением увеличение проницаемости сосудов способно повысить экстравазацию противоопухолевых макромолекул при достижении суммарной дозы 45 Гр. Однако этот эффект значительно уменьшается или полностью нивелируется механизмами, происходящим в интерстициальном пространстве, что будет описано в следующем разделе.

Интерстициальный транспорт

Интерстиций опухоли существенно отличается от нормальной ткани. В результате «негерметичности» сосудистого русла, отсутствия функциональных лимфатических сосудов, интерстициального фиброза, сокращения интерстициально-опосредованной матрицы стромальных фибробластов и пролиферации клеток в ограниченном пространстве, в большинстве солидных опухолей развивается повышенное интерстициальное/гидростатическое давление, которое отличается от близкого к атмосферному давления нормальных тканях.

Как уже упоминалось, в солидной опухоли увеличение гидростатического давление снижает экстравазацию. Кроме того, за счёт конвекции высокое гидростатическое давление весомо тормозит интерстициальный транспорт больших молекул, например, антител, конъюгатов антител с лекарствами и липосом. Преимущественно распространение макромолекул проходит конвекционно, в отличие от простого диффузионного транспорта низкомолекулярных препаратов. К тому же соединения в диаметре более 60нм не в состоянии эффективно проникать через внеклеточный матрикс опухолей с массивным фиброзным компонентом.

Во внеклеточном матриксе опухолей интерстициальный транспорт макромолекул затруднён плотной сетью волокон коллагена, и в итоге, они остаются в более высоких концентрациях в периваскулярном пространстве. Транспорт соединений размером до 1000нм ещё больше затрудняется содержанием в матриксе отрицательно заряженного гепарансульфата.

Гетерогенность мобильности и распределения молекул большого размера также обусловлено наличием двух фаз в матриксе, в регионах с низким содержанием клетчатки – преобладает жидкая фаза и вязкая фаза – при высокой концентрации коллагеновых волокон. В опухоли содержание коллагена значительно выше, и сами волокна намного толще, чем в нормальной ткани, что приводит к повышенной механической жёсткости ткани. Интерстиций содержит большое количество стромальных клеток и ферментов, которые могут повлиять на деятельность и доставку агентов к опухолевым клеткам.

Между опухолевой и нормальной тканями имеется градиент гидростатического давления. По этой причине, тканевая жидкость сочится из опухоли в окружающие нормальные ткани, унося с собой противоопухолевые агенты, факторы роста и белки теплового шока, а также злокачественные клетки.

В экспериментальных условиях было показано, что эффективность лучевой терапии ксенотрансплантатов опухолей человека уменьшается с увеличением гидростатического давления межклеточного матрикса. Повышенное гидростатическое давление показало выраженную положительную корреляцию с острой гипоксией опухоли, увеличением числа клеток клонов, стимуляцией пролиферации, предположительно происходящей посредством модуляции сигнальных путей, а так же регуляцией экспрессии VEGF-A.

Исследования больных раком шейки матки, направленные на выявление взаимосвязи интерстициального гидростатического давления с результатом лучевой терапии, выявили, что интерстициальное гидростатическое давление является сильным отрицательным и независимым прогностическим фактором, как локального ответа опухоли на лечение, так и в отношении формирования отдалённых метастазов.

Оценка интерстициального гидростатического давления во время фракционированной лучевой терапии больных раком шейки матки показала спорные результаты, так только у 4 из 7 пациенток отмечалось снижение интерстициального гидростатического давления во время лечения, в то время как у 3 больных отчётливо увеличилось.

Авторы предположили, что это снижение гидростатического давления у ряда пациенток после лучевой терапии способствует улучшению поглощения моноклональных антител. Однако в следующей публикации сообщено, что при сниженном, в результате лучевой терапии, интерстициальном гидростатическом давлении отмечено уменьшение транспорта высокомолекулярных агентов в опухоль.

Выводы. Имеющиеся на сегодняшний день данные о влиянии лучевой терапии на доставку противоопухолевых препаратов и диагностических средств неоднозначны. Не вызывает сомнения то, что оценка фармакокинетики внутри опухоли очень важна для прогнозирования эффективности терапии, а существующие гипотезы об улучшении доставки макромолекул при облучении находят всё больше и больше опровержений.

Комментариев нет:

Отправить комментарий

Related Posts Plugin for WordPress, Blogger...