Активация Т-клеток

T-клеточный рецептор -- это гетеродимер, состоящий из двух полипептидных цепей (a и b), связанных между собой дисульфидными связями. В обеих цепочках имеются вариабельные и (V) и постоянные (C) регионы. Области V данного рецептора отвечают за связывание антигенов. Несмотря на то, что TCR позволяет T-клеткам распознавать антиген, несущий MHC, запуск внутриклеточной передачи сигнала зависит от дополнительного комплекса пептидов, известного как CD3. Этот комплекс состоит не менее чем из пяти пептидных цепочек. Когда TCR связывается с антигеном CD3 претерпевает конформационные изменения, которые активируют внутриклеточный путь передачи сигнала с вовлечением тирозинкиназы. Вызванная антигеном, передача сигнала комплексом TCR-CD3 считается первым звеном в процессе активации лимфоцитов. Указанный сигнал имеет важнейшее значение, однако он не достаточен для активации T-клеток. Второй стимул, не зависящий от антигена, должен обеспечиваться вспомогательными молекулами.


Вспомогательные молекулы представляют собой неполиморфные мембранные белки, идентичные у всех видов T-клеток. Данные протеины нередко вовлекаются в реакции адгезии. Рассматриваемые молекулы стабилизируют взаимодействие цитотоксических T-клеток и клеток-мишеней путем связывания со специфическими лигандами на поверхности последних. Кроме того, они обеспечивают антигеннезависимый второй сигнал для активации T-клеток и усиливают распознавание антигенов, повышают аффинность связи TCR и антигена, несущего MHC. Молекулы CD4 связываются с антигенами II класса MHC и облегчают опосредованную комплексом TCR-CD3 передачу сигнала в клетках, рестриктированных по молекулам II класса гистосовместимости. Антигенный маркер CD8 связывается с молекулами I класса MHC и способствует взаимодействию между T-клетками, рестриктированными по II классу гистосовместимости, и клетками-мишенями.

Остальные мембранные белки T-клеток, такие как CD2, CD28, функциональный антиген лимфоцитов (lymphocyte function-associated antigen 1, LFA-1) и молекула очень поздней активации (very late activation molecule, VLA), относятся к суперсемейству интегринов. Связываясь с разнообразными лигандами, в том числе LFA-3, B7, молекулой межклеточной адгезии 1 и 2 (intercellular adhesion molecule, ICAM), молекулой эндотелиальной адгезии 1 (vascular cell adhesion molecule 1, VCAM 1) и фибронектином, они обеспечивают дополнительные сигналы для костимуляции T-клеточной активации и пролиферации.

Двойная активация T-клеток при помощи TCR/CD3 комплекса и вспомогательных молекул вызывает у CD4+ Τ-клеток экспрессию гена ИЛ-2, что в целом усиливает каскад T-клеточной активации. Если TCR инициируется без сопутствующего второго сигнала, T-клетки переходят в состояние анергии.

После распознавания аллоантигена, антигенспецифический TCR опосредует через фосфотирозинкиназу образование новых фосфорилированных тирозиновых остатков. Данный процесс, в свою очередь, активирует фермент фосфатидилинозитолфосфолипазу, что приводит к передаче сигнала за счет образования вторичного посредника инозитол-1,4,5-трифосфата (ИФ3) и ДАГ. ИФ3 стимулирует высвобождение ионов кальция из внутриклеточных скоплений, и ДАГ, на фоне повышенного внутриклеточного кальция, активирует протеинкиназу C. Цитоплазматический кальций образует комплексы с кальций-зависимым регуляторным белком кальмодулином, которые стимулируют прочие киназы, такие как кальциневрин. Последний играет решающую роль в усилении транскрипции гена ИЛ-2. Вследствие стимуляции кальциневрина, образуется ядерный фактор активированных Т-клеток (nuclear factor of activated Τ cells, NF-AT) и увеличивается транскрипция гена ИЛ-2.