2013-03-11

Диабетическая нефропатия - почечный фиброз


Диабетическая нефропатия наиболее частая причина терминальной стадии хронической почечной недостаточности (ТХПН). Современные стратегии лечения могут замедлить, но в большинстве случаев не способны полностью остановить прогрессирование ХПН. Несмотря на определение терапевтических стратегий при сахарном диабете, к примеру, надлежащий контроль глюкозы крови и артериального давления с применением блокады ренин-альдостерон-ангиотензиновой системы (РААС) и коррекция дислипидемии статинами, вклад диабета в развитие ТХПН к общему числу случаев, требующих гемодиализа, за последние два десятилетия существенно возрос.
В случае прогрессирования диабетической нефропатии до ТХПН, возникает необходимость в гемодиализе, повышается сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность. Замедление темпов снижения почечной функции является одним из основных направлений лечения диабетической нефропатии, и предотвращение прогрессирования диабетической болезни почек требует новых терапевтических стратегий.
Для разработки концептуальных подходов необходимо абсолютное понимание патофизиологии диабетической нефропатии. Вызванные гипергликемией гемодинамические изменения, такие как гиперфильтрация и гиперперфузия, считаются основными факторами повреждения почек, но эти изменения являются лишь одним из аспектов целого ряда сложных патофизиологических изменений, обусловленных дефектами метаболизма глюкозы.
Были предложены различные патогенетические теории диабетической нефропатии, в том числе, влияние протеинурии, генетических особенностей, расовых различий, гипоксии, ишемии и воспаления. Среди этих теорий, представляется очень важной роль воспаления.
Диабетическое поражение органов, в том числе и нефропатия, вызваны дефектами метаболизма глюкозы, и нормализации уровня глюкозы в крови имеет важное значение. Тем не менее, нормализации уровня глюкозы у больных сахарным диабетом является сложной задачей, и часто интенсивная терапия связана с повышенным риском смерти, вероятно, в связи с учащением эпизодов тяжёлых гипогликемий.


В недавних исследованиях было показано, что строгий контроль уровня глюкозы в крови тормозит прогрессирование альбуминурии, но не оказывает влияния на клинический исход поражения почек. В связи с этим необходима разработка оптимальных терапевтических стратегий для осложнений сахарного диабета.
Степень альбуминурии/протеинурии связана с прогрессированием заболеваний почек, так как происходит активация канальцевого ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) и запускаются воспалительные пути. При блокаде РААС был показан частичный нефропротективный эффект, но в 30% диабетических нефропатий нет значимой протеинурии, что предполагает наличие других патогенетических путей.
Системная и внутриклубочковая гипертензии способны привести к развитию и прогрессированию диабетической нефропатии. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) замедляют прогрессирование заболевания за счёт гипотензивного эффекта. Блокаторы кальциевых каналов не дигидропиридинового ряда, антагонисты альдостерона и прямые ингибиторы ренина (алискирен) также способны контролировать гипертонию и снижать альбуминурию/протеинурию, но достоверных клинических результатов в долгосрочной перспективе пока не продемонстрировано.
Воспаление и почечный фиброз
Фиброз представляет собой процесс нормального заживления и восстановления повреждений, активируемый для сохранения оригинальной архитектоники ткани и обеспечения нормальной функциональной целостности.
Воспаление тесно связано с восстановлением тканей, регенерацией паренхиматозных клеток и заполнением дефектов фиброзной тканью, то есть образованием рубцов. Воспалительный ответ на повреждение, в конечном итоге, приводит либо к нормальному процессу восстановления тканей и восстановлению структурной и функциональной целостности, либо к ненормальному и неконтролируемому восстановлению с прогрессирующим фиброзом, потерей структуры и функций. Таким образом, контроль чрезмерного воспаления имеет большой терапевтический потенциал в ингибировании прогрессирующего фиброза почек.
Процессу фиброза предшествует инфильтрация воспалительными клетками, такими как лимфоциты, моноциты/макрофаги, дендритные клетки (ДК) и тучные клетки. На месте повреждения активированные воспалительные клетки могут синтезировать такие факторы, как фиброгенные цитокины, некоторые ростовые факторы и активные формы кислорода (АФК).
Устойчивое воспаление приводит к накоплению профибротических цитокинов, которые в месте повреждения действуют на простые фибробласты и вызывают фенотипические изменения канальцевых эпителиальных клеток в мезенхимально-подобный фенотип (EMT/EndMT трансформация), а последний производит большое количество профибротических компонентов внеклеточного матрикса.
Таким образом, устойчивое воспаление после повреждения тканей может быть инициатором и активатором прогрессирования фиброза.

Перспективные терапевтические стратегии
В исследованиях было показано, что антагонисты альдостерона (спиронолактон) ингибируют NFκB – известный провоспалительный нуклеарный фактор.
Агонист PPAR пиоглитазон продемонстрировал замедление скорости прогрессирования диабетической нефропатии за счёт подавления экспрессии различных провоспалительных и профибротических генов, таких как NFkB, CCL2, TGF-β1, PAI-1, VEGF и т.д.
Ингибиторы АПФ и БРА ингибируют NFκB сигнализацию и тем самым подавляют воспалительные реакции.
Бардоксолона мезилат обладает противовоспалительными и антиоксидантными свойствами, подавляет NFκB и Янус-киназу. В первых клинических испытаниях соединение показало неплохие результаты при диабетической нефропатии, однако дальнейшие исследования оценки нефропротективных эффектов препарата были прекращены в связи с ростом сердечно-сосудистых событий в исследуемой группе.
И наконец, ингибиторы провоспалительного фермента, индуцируемого диабетической почкой и ответственного за образование воспалительных простагландинов - ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ) -2. Доклинические данные позволили предположить, что ингибиторы ЦОГ-2 снижают протеинурию и позволяют сохранить клубочковую структуру в животных моделях диабетической нефропатии. Однако клинические испытания пока не выявили каких-либо значимых результатов ингибирования ЦОГ-2 при диабетической нефропатии. Повышенная экспрессия ЦОГ-2 участвует в поддержании адекватной почечной гемодинамики и функции у некоторых пациентов с диабетической нефропатией, следовательно, ингибирование ЦОГ-2 может усугубить течение нефропатии у части больных сахарным диабетом.
В свете современных представлений о центральной роли воспаления в прогрессировании диабетической нефропатии, будущие исследования могут быть направлены на сохранение целостности эпителия, предотвращение трансформации EMT/EndMT-перехода и регуляции экспрессии цитокинов.
Перспективные исследования диабетической нефропатии могут быть направлены на ингибирование воспалительных путей в комплексе со стандартными терапевтическими стратегиями, однако возникает ряд вопросов. В частности, многие противовоспалительные подходы, показавшие свою эффективность в экспериментальных исследованиях на животных моделях, в клинических условиях оказались неэффективными в прекращении развития фиброза почек.
Кроме того, противовоспалительная терапия ухудшала клинические исходы больных фиброзом лёгких и системным склерозом. Как уже говорилось, на определенной стадии воспаление играет важную роль в регенерации тканей и восстановлении их структурной и функциональной целостности, и противовоспалительная терапия на этом этапе может только усугубить течение болезни. Поэтому, прежде чем это звено станет терапевтической мишенью, необходимо более глубокое изучение течения специфического воспаления при диабетической нефропатии, а также выявление надёжных биомаркёров для определения оптимального времени начала его подавления.
Выводы. Диабетическая нефропатия разрушительна для почек и является причиной большинства случаев ТХПН. Диабетическая нефропатия связана с активацией различных путей, приводящих к прогрессированию заболевания почек, и активация воспалительного пути играет центральную роль. Воспалительные пути ведут к привлечению фибробластов, которые, в свою очередь, инициируют и поддерживают фиброзных процессы. Помимо обычного контроля глюкозы и артериального давления, контроль путей, приводящих к воспалению и активации фибробластов, может стать новым и эффективным терапевтическим подходом при диабетической нефропатии.

Комментариев нет:

Отправить комментарий

Related Posts Plugin for WordPress, Blogger...