2013-03-11

Синдром раздраженного кишечника (СРК) - современное состояние


Распространённое функциональное желудочно-кишечное расстройство синдром раздраженного кишечника (СРК) характеризуется рецидивирующими болями в животе или дискомфортом в сочетании с нарушениями стула, при отсутствии идентифицируемых органических причин. Используемые для лечения СРК средства, несмотря на положительные результаты применения, часто не удовлетворяют и вызывают дискуссии. Несмотря на большой прогресс в понимании патофизиологии СРК, во многом благодаря большому количеству проведенных доклинических и клинических исследований новых лекарственных препаратов, арсенал специфических средств на сегодняшний день очень скуден.
Целью настоящего обзора явилось определение существующих проблем в разработке препаратов для терапии СРК, исходя из информации римских консенсусов (Rome process).
В данном обзоре будут рассмотрены следующие вопросы:
  • Верим ли мы в «волшебные пули», то есть в суперселективную доставку препарата, контролирующего симптомы СРК? 
  • Является ли СРК «функциональным расстройством», развивающимся на фоне комплекса нейроиммунных процессов и взаимодействия ЦНС с ЖКТ при минимальных признаках воспаления?
  • И наконец, в обзоре будет приведен краткий список препаратов, используемых в настоящее время для лечения СРК или находящихся на этапах клинических испытаний. 


«Магическая пуля» - концепция, которую стоит переосмыслить
Селективность препаратов - способность вещества в терапевтических дозах взаимодействовать только с одним подтипом рецепторов, не влияя при этом на другие. Это часто считается ключом к эффективному предотвращению побочных эффектов. Однако по ряду причин этот подход далеко не идеален.
Во-первых, селективность препарата понятие всегда относительное, игнорирующее возможность большинства молекул, даже в терапевтических дозах, вызывать множество биологических эффектов. Это происходит за счёт того, что один рецептор может быть представлен в различных системах и реализовывать различные механизмы.
Вторая проблема состоит в том, что многофакторная патофизиология СРК делает маловероятной эффективность препаратов, действующих на один рецептор, и вероятнее всего, она будет мало отличаться от применения плацебо, которое при СРК эффективно почти в 40% случаев, что доказано большим числом рандомизированных исследований.
Как и в других областях медицины, сбалансированное влияние на несколько механизмов способно обеспечить наилучший терапевтический эффект и профиль побочных эффектов по сравнению с действием селективных молекул.
Третья проблема заключается в том, что лежащие в основе симптомов СРК механизмы могут варьировать, поэтому необходимо рассматривать возможность использования нескольких препаратов с разным механизмом действия.
Таким образом, новые препараты должны быть направлены на известные патофизиологические механизмы, а не на специфические рецепторы.
Для достижения большей селективности и уменьшения побочных явлений важно учитывать фармакокинетику препарата. Такой подход особенно актуален при потенциальных внекишечных эффектах, как например, в случае антагонистов периферических опиоидных рецепторов (метилналтрексон и алвимопан), не проникающих через гематоэнцефалический барьер и, кроме того, имеющих очень низкую биодоступность. Также минимально всасывается из кишки агонист гуанилатциклазы-С линаклотид, препарат который в настоящее время одобрен FDA и EMA для СРК с запорами.
СРК как «функциональное расстройство»: новые перспективы
Классическая концепция СРК как функционального расстройства связана с отсутствием органических причин и после исключения всех других нарушений. Кроме того, неизвестны точные механизмы, лежащие в основе развития клинических симптомов.
Однако проведенные за последние два десятилетия исследования, намного улучшили наше понимание патофизиологии СРК. Различные проявления хронической боли в животе, в том числе внекишечные, можно рассматривать как нарушение регуляции сложных взаимодействий, что приводит к изменению чувствительности, подвижности, связи ЦНС-кишечник и нейроиммунных взаимодействий. Получено множество доказательств того, что в тканях пациентов с колоректальной гиперчувствительностью увеличивается концентрация сенсибилизирующих провоспалительных медиаторов, тучных клеток и их продуктов, триптаз.
Толстокишечная клеточная инфильтрация слизистой тучными клетками и выброс медиаторов в непосредственной близости от иннервации приводит к возбуждению ноцицептивных висцеральных сенсорных нервов и, соответственно, может способствовать усилению болевой чувствительности кишечника.
Так же интересно отметить, что у больных СРК значительно увеличено спонтанное выделение 5-гидрокситриптамина (5-ГТ), уровень которого коррелирует с количеством тучных клеток и интенсивностью болей в животе. Получается, что увеличение уровня 5-ГТ вносит определённый вклад в развитие боли при СРК, вероятно, через иммунную активацию в слизистой.
В нескольких исследованиях получены данные об инициации СРК-подобных симптомов у пациентов, перенесших бактериальную или вирусную инфекцию ЖКТ. Так называемый «постинфекционный» СРК, встречается примерно в 10% после гастроэнтерита инфекционной этиологии. Факторами риска для развития СРК является значительная продолжительность гастроэнтерита, женский пол, психосоциальные стрессоры во время инфекции и наличие психологических факторов, таких как тревога или депрессия. Можно предположить, что на ранней стадии заболевания микрофлора предрасположенных лиц может привести к стойкому изменению иммунного ответа, продолжающего действовать при отсутствии инфекционного агента, что проявляется сохранением симптомов воспаления.
Недавно были получены данные, подтверждающие необходимость микробиота для нормальной возбудимости сенсорных нейронов кишечника, а, следовательно, это возможный механизм для взаимодействия микрофлоры и нервной системы.
Снижение экспрессии и структурная перестройка белков плотных контактов при постинфекционном и СРК с диареей могут привести к повышению проницаемости тонкого и толстого кишечника, способствуя прохождению антигенов через эпителий, вызывая перевозбуждение иммунных механизмов слизистой кишки. Активация иммуноцитов слизистой оболочки, особенно тучных клеток, приводит к выбросу иммунных факторов, в том числе протеаз, гистамина и простагландинов, которые также способствуют повышению проницаемости и активации патологических нейронных ответов.
Все эти механизмы представляют собой новые терапевтические мишени СРК. Здесь важно помнить, что в настоящее время пробиотики рассматриваются в качестве привлекательного терапевтического подхода, так как показали свою эффективность и безопасность при СКР. Доклинические исследования продемонстрировали потенциально полезные свойства, включая противовоспалительное действие, улучшение гомеостаза слизистой оболочки, благотворное влияние на кишечную микрофлору, снижение висцеральной гиперчувствительности некоторых пробиотических штаммов. Ещё предстоит определить степень благотворного влияния на клинические результаты: в большинстве исследований отмечено положительное влияние пробиотиков на симптомы СРК, но в некоторых рандомизированных контролируемых исследованиях, в сравнении с плацебо, улучшение незначительно. Возможно, играет роль индивидуальная идентификация и подбор пробиотика.
Потенциальными мишенями также является комплекс нейроиммунных и ЦНС-кишечник взаимодействий.


Классы используемых и разрабатываемых препаратов
Данный раздел не включает средства, традиционно используемые в IBS, такие как общеизвестные слабительные и антидиарейные, соответственно применяемые для устранения запора и поноса, и пробиотики. Микробиом кишечника, как терапевтическая мишень описана выше.
Серотонинергические средства
Ключевую роль в регуляции чувствительности и секреции желудочно-кишечного тракта играет 5-гидрокситриптамин (5-ГТ). Действие 5-ГТ прекращается при обратном захвате, который подавляется антидепрессантами. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) изменяют моторику желудка, тонкого кишечника и толстой кишки, но какого-либо убедительного благотворного терапевтического эффекта при СРК получено не было. Изучаемый в настоящее время ингибитор триптофан гидроксилазы (LX-1031) продемонстрировал терапевтический потенциал.
Антагонисты 5-HT3 рецепторов алосетрон и рамосетрон способны замедлять транзит по ЖКТ, но не показали влияния на чувствительность кишечника. Алосетрон в настоящее время не применяется из-за подозрения в причастности к развитию ишемии кишки.
На сегодняшний день агонисты 5-HT4 рецепторов включают прукалоприд, наронаприд, велусетраг и TD-8954. Эти средства, как полагают, действуют на нейроны, стимулирующие транзит по желудку, тонкому и толстому кишечнику и могут быть применены при СРК с запорами.
Линаклотид
В доклинических исследованиях агонист гуанилатциклазы-C продемонстрировал эффективность в снижении висцеральной гиперчувствительности и во 2 и 3 фазах клинических испытаний субъективно уменьшал болевой синдром в животе больных СРК с запорами.
Лубипростон
Пероральный препарат бициклических жирных кислот, в апикальной мембране клеток кишечного эпителия избирательно активирующий каналы хлорида 2 типа. Он стимулирует секрецию хлоридов, наряду с пассивной секрецией натрия и воды, усиливая перистальтику и релаксацию без стимуляции гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта. Этот препарат показан при СРК с запорами.
Антагонисты рецепторов тахикинина теоретически способны препятствовать чрезмерной моторике, чувствительности, секреции и воспалению желудочно-кишечного тракта, однако, в исследованиях пока не показали значимой эффективности.
Агонисты адренорецепторов
Агонист а2 –адренорецепторов - клонидин показал эффективность в снижении тонуса и болевых ощущений в толстой кишке, однако его клиническое применение затруднено из-за побочных эффектов, таких как сонливость или гипотонии.
Лиганды опиоидных рецепторов
На функции желудочно-кишечного человека оказывают влияние три типа опиоидных рецепторов - μ-, δ-и κ-рецепторы, расположенные в нервной системе ЖКТ, а также ноцицептивные пути. Блокада опиоидных рецепторов через периферические и центральных механизмы снижает активацию висцеральной боли, а также замедляет моторику за счёт сокращения высвобождения ацетилхолина.
Агонисты κ-опиоидных рецепторов были предложены в качестве фармакологического подхода к лечению измененной висцеральной чувствительности. Недавно проведенные исследования с федотозином и азимадолином показали снижение чувствительности желудка и толстой кишки. Тем не менее, не было достигнуто положительных результатов в исследовании больных СРК с запорами.
Агонист μ-опиоидных рецепторов - лоперамид используется в лечении диареи, угнетает секрецию и замедляет транзит по толстому кишечнику. Антгонисты μ-опиоидных рецепторов периферического действия, например, N-метилналтрексон и алмимопан, нормализуют функции кишечника у пациентов, получающих опиаты, без ущерба для центральной опиоидной анальгезии.
Нейтральный ингибитор эндопептидазы (НЭП) рацекадотрил оказался эффективным у животных моделей и больных различными формами острой диареи, за счёт ингибирования секреции кишечника без изменения времени желудочно-кишечного транзита или моторики. В большинстве прямых сравнительных исследований с лоперамидом, рацекадотрил оказался, по крайней мере, столь же эффективным, при меньшей частоте побочных эффектов. Его потенциал в лечении СРК ещё предстоит установить.
Выводы.
Исследования терапии СРК ведутся весьма активно. Хотя в последние десятилетия некоторые инновационные фармакологические средства не показали ожидаемого эффекта из-за непредвиденных побочных эффектов, вполне вероятно, что новые данные по патофизиологии этого заболевания, а также издание новых нормативных документов FDA и EMA, будут большим подспорьем для разработки новых препаратов.

Комментариев нет:

Отправить комментарий

Related Posts Plugin for WordPress, Blogger...