2012-09-27

Метастазы метастазов


Метастазы являются основной причиной смерти онкологических больных. Как следствие, предупреждение образования метастазов - одна из основных целей терапии злокачественных новообразований, поэтому необходимо понимать лежащие в основе метастазирования процессы. В течение последнего десятилетия в этой области были проведены многочисленные исследования, но многие аспекты остаются неясными.

Современная медицина обладает всеми чертами научной дисциплины, способной создавать модели, объясняющие тот или иной феномен. Так разработаны две основные модели метастазирования: линейная и параллельная модели прогрессии. В «линейной модели прогрессии» первичная опухоль должна пройти несколько этапов генетических изменений, прежде чем злокачественные клетки станут способными к диссеминации и образованию в отдаленных органах метастатических очагов. Поскольку опухолевые клоны высоко злокачественны, метастазы также способны рассеивать опухолевые клетки и этим способствовать образованию новых метастазов.

При «параллельной модели прогрессии» диссеминация опухолевых клеток происходит вначале развития первичной опухоли, в результате, уже клинически обнаруживаемые метастазы генетически не идентичны первичной опухоли. В результате преобразований, сопутствующих росту, опухолевые клетки могут изменить или утратить способность к образованию метастазов.

Несмотря на различия в фундаментальных аспектах формирования метастазов, пока обе эти модели не смогли ответить на четыре основополагающих вопроса:

    Когда первичная опухоль начинает распространять злокачественные клетки?
    Способны ли метастазы первичной опухоли создавать из своих клеток новые метастазы?
    Могут ли клетки, диссеминирующие на поздней стадии развития первичной опухоли, образовывать метастазы?
    Способна ли первичная опухоль поддерживать жизнь метастазов с помощью сигналов?




Для ответа на эти вопросы были созданы универсальные математические модели, прогнозы которых можно было тестировать и подвергать количественной проверке. Существуют разнообразные математические модели, и очень детальные, учитывающие биологические и молекулярные или даже генетические особенности отдельных опухолевых клеток, и описательные, сконцентрированные на процессе, на количестве клеток, размере или количестве метастазов. Все эти ранее опубликованные модели описывают конкретные аспекты злокачественной прогрессии для оценки выживаемости, прогнозирования фармакокинетики препарата или оценки эффективной дозы облучения.

В настоящем исследовании создали компьютерную модель, способную описать все аспекты метастатического каскада, что позволило моделировать различные метастатические характеристики, такие как способность метастазов к метастазированию или изменение времени начала метастазирования. Кроме того, эта модель имитирует терапевтические эффекты.

МЕТОДЫ: Компьютерная модель была основана на дискретном подходе моделирования событий. На модели не получавшего лечение больного гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК) с множественными метастазами в печени изучены два аспекта: способность метастазов к метастазированию и возможность поздно диссеминированных опухолевых клеток образовывать метастазы. Кроме того, была имитирована реакция организма на удаление первичной опухоли. Результаты математического моделирования сравнили с реальными клиническими данными.

Клинические данные.

Сравнили имитационную модель с клиническими данными больного гепатоцеллюлярной карциномой. При ГЦК прогноз неблагоприятный, медиана выживаемости после обнаружения опухоли составляет 10-11 месяцев. Пациенты с удалённой первичной опухолью или после трансплантации печени имеют лучший прогноз, медиана выживаемости между 21,6 и 52 месяцами. При отсутствии лечения медиана выживаемости не превышает 2 месяцев. Однако продолжительность жизни зависит от распространённости опухоли на момент выявления. В частности, по Okuda медиана выживаемости пациентов при I стадии ГЦК составляет 8,3 месяцев, но наблюдались случаи дожития до 42 месяцев.

Пациенту, данные которого использовались для моделирования прогрессии рака, диагноз был установлен на ранней стадии при размерах первичной опухоли 1,55 × 109 клеток, при отсутствии метастазов. Метастазы в печени были обнаружены почти через 3 месяца. Химиотерапия была начата через 639 дней после выявления опухоли, и до начала лечения было выполнено несколько КТ: в день постановки диагноза (0 день), 50, 89, 432, 559 и 632 дни. Прогрессирование метастазов отмечено на трёх последних КТ: на 432 день было 10 очагов, на 559день - 28, 632 день - 48.

РЕЗУЛЬТАТЫ: Результаты моделирования показывают, что количество метастазов зависит от модели прогрессии, следовательно, от способности метастазов давать вторичные отсевы.

Было выявлено, что различные режимы образования метастазов не отражались на общей массе опухоли. Но в сценариях прогрессии отмечены значительные различия в количестве метастазов. Удивительно, что в обеих моделях прогрессии промежуток времени до достижения опухолью общей массы в 1 кг мало различается, таким образом, для исхода пациентов это является биологически и клинически незначимым.

Кроме того, результаты свидетельствуют, что формирование метастазов происходит на раннем этапе и что опухолевые клетки, диссеминирующие на поздних этапах, по-прежнему, способны образовывать метастазы. Моделирование также позволяет оценить, как удаление первичной опухоли задерживает смерть пациента.

ВЫВОДЫ: Результаты моделирования показывают, что гепатоцеллюлярная карцинома может метастазировать и в позднюю стадию процесса, то есть метастазы метастазируют, но при такой большой массе опухоли это не имеет клинического значения. Только первые метастазы, образованные из клеток первичной опухоли, в значительной степени способствовали нарастанию опухолевой массы и, следовательно, приводят к смерти пациента.

Комментариев нет:

Отправить комментарий

Related Posts Plugin for WordPress, Blogger...