Механизмы канцерогенеза

80—90% всех форм рака у человека — результат действия факто­ров окружающей среды: химических веществ, вирусов, физических агентов (рентгеновских, радиевых и ультрафиолетовых лучей).

По определению экспертов ВОЗ (1979), «канцероген — это агент, который в силу своих физических или химических свойств может вызвать необратимые изменения и повреждения в тех частях гене­тического аппарата, которые осуществляют контроль над соматиче­скими клетками».

Воздействие факторов среды может быть связано:

• с питанием — 35%;
• потреблением табака, курением — 30%;
• метаболитами репродуктивных органов — 10%;
• инсоляцией — 5%;
• алкоголем — 2%.

На промышленные канцерогены, вирусы и другие пути и факто­ры воздействия приходится 18%.



До 25% случаев первичного рака печени в Азии и Африке связы­вают с вирусом гепатита В. Около 300 ООО новых случаев рака шейки матки и значительная часть случаев рака полового члена ассоции­руются с папилломавирусом (НРУ-16, НРУ-18, НРУ-ЗЗ), передавае­мым половым путем. Другие агенты, причастность которых к воз­никновению рака доказана или предполагается, рассматриваются в разделах, посвященных частным вопросам онкологии.
Патогенез неоплазий

Ключ к пониманию патогенеза неоплазий дают два основных вывода, сделанных на основании результатов исследований генов опухолей, меченных радиоактивными маркерами, и эпидемиологи­ческих данных:

• большинство опухолей возникает из одной клетки, а вся по­следующая масса клеток является клональной по происхож­дению;
• между воздействием агента и развитием опухоли имеется дли­тельный латентный период.

Эти выводы вместе с данными других экспериментальных ис­следований позволяют составить простую модель эволюционного (многостадийного) развития опухоли.
Первым шагом (инициации) химического канцерогенеза явля­ется появление одной измененной клетки в ткани-мишени. При вирусном канцерогенезе могут быть трансформированы несколько клеток-мишеней. Общая особенность этих проявлений — усвоение новой генетической информации клональными клетками (стадия промоции).

Генетические изменения могут быть и спонтанными. Трансфор­мированные клетки вначале могут пролиферировать, несмотря на контроль. При дальнейшей прогрессии возрастает автономия кле­ток, которая может селективно перерасти предшественников и дать начало росту клональных неопластических клеток. Последующее развитие злокачественной опухоли знаменуется появлением клеточ­ных клонов с инвазивным и метастатическим потенциалом. Вирусы и химические канцерогены повышают риск прогрессии на всех эта­пах канцерогенеза.

Химический канцерогенез

Еще в XVIII веке заметили, что у людей, подвергшихся экспо­зиции определенных химических соединений, развивается рак. Од­нако первый канцероген был идентифицирован лишь спустя 75 лет, после получения экспериментальных моделей, впервые полученных М.А. Новинским (1877).

С тех пор выявлено значительное число агентов, различных по своей структуре, прямо или косвенно связанных с развитием злока­чественных опухолей.
По химической структуре выделяют следующие классы канце­рогенов:

• полициклические ароматические углеводы (ПАУ) и гетероцик­лические соединения — к этой группе относят вещества с тре­мя и более бензольными кольцами (например, бензопирен (БП) в составе дегтя, сажи, никотина и других продуктов неполного окисления или сгорания, в природе хорошо из­вестен как агент, вызывающий рак кожи, легкого и других органов);
• ароматические аминосоединения — вещества, имеющие струк­туру дифенила либо 2-нафтиламина — побочных продуктов производства красителей, являющихся потенциальными кан­церогенами, вызывающими рак мочевого пузыря;
• ароматические азосоединения — азокрасители натуральных и синтетических тканей, вещества, используемые в цветной печати, косметике, ранее применялись как добавки к маргари­ну и маслу для придания цвета; установлена их канцерогенная избирательность в отношении печени и мочевого пузыря;
• нитрозосоединения (НС) и нитрамины — широко используются в качестве полупродуктов при синтезе красителей, лекарств, полимерных материалов, в качестве антиоксидантов, пести­цидов, антикоррозийных средств и др. В организм человека нитриты и нитраты могут попадать непосредственно с широ­ко применяемыми пищевыми консервантами, некоторыми продуктами питания и табачным дымом, возможно также их эндогенное образование из предшественников — вторичных и третичных аминов, окислов азота;
• металлы, металлоиды и неорганические соли — к бесспорно опас­ным элементам следует отнести мышьяк, асбест (силикатный материал волокнистой структуры);
• природные канцерогены — продукты жизнедеятельности выс­ших растений и низших организмов — плесневых грибков (на­пример, афлатоксин грибка Aspergillus flavus, вызывающий рак печени).

Большинство химических канцерогенов в окружающей среде имеет антропогенное происхождение.
К числу агентов из группы нитрозосоединений, особо опасных для человека, от­носятся диоксины. Они входят в состав распространенных сортов пластмасс в виде поливинилхлорида (ПВХ), используемых в каче­стве упаковочного или отделочного материала, для изготовления емкостей для напитков. Диоксины могут образовываться в ходе любого процесса, при котором хлор вступает в реакцию с каким- либо органическим соединением при нагреве и сжигании, например при утилизации мусора, содержащего эти компоненты.
Все существующие природные и искусственные химические вещества Международным агентством по изучению рака (МАИР) (1982) в зависимости от степени опасности для человека предложено делить на три категории:

• достоверно канцерогенные для человека вещества и процессы производства;
• вещества и подгруппы соединений с относительно низкой сте­пенью канцерогенной опасности;
• вещества или группы соединений, которые еще недостаточно изучены.

В практическом плане знание свойств канцерогенсодержащих веществ и особенностей технологий, связанных с их производством, дает основание для их замены, принятия профилактических мер. В условиях повсеместного использования пластиковых емкостей, упаковочного материала для продуктов питания и напитков, различ­ных покрытий и бытовых приборов требуется строгий санитарный контроль за содержанием в них поливинилхлорида, маркировкой (специальный значок РУС или ПВХ) и утилизацией.

Метаболизм химических канцерогенов в организме

Важное открытие в области химического канцерогенеза сдела­но Джеймсом и Элизабет Миллер. Установлено, что большинство канцерогенов часто претерпевают в организме метаболические пре­вращения (в две стадии и более) до производных, которые способны действовать ковалентно с ДНК, РНК и протеином клетки.
На первом этапе канцерогены под воздействием эндоплазматических ферментов систем, обладающих защитной функцией (с уча­стием каталазы, пероксидаз, цитохром-Р450), подвергаются окислению, фосфорилированию и другим процессам в зависимости от структуры агентов. На втором этапе метаболизма окисленные де­риваты могут образовывать глюкорониды, сульфаты или продукты меркаптуриновой кислоты, которые легко выводятся из организма.

Уровень защитных энзимов в первичных тканях в результате ксенобиотического метаболизма может снижаться, хотя в печени и дру­гих органах при первичной экспозиции возможно его повышение. При повторных воздействиях в тканях-мишенях в случаях экспан­сивного метаболизма могут происходить единичные повреждения ковалентных макромолекул протеина, РНК или ДНК.

Особенности начальной стадии канцерогенеза (инициации) связаны с повреждением ДНК и необратимой мутацией либо врож­денными генетическими изменениями в тех или иных критических генах клетки-мишени. Идентификация потенциальных генов- мишеней стала основной целью ученых в последнее десятилетие. Первый ключ к разгадке природы рака был получен благодаря слия­нию двух областей исследований: высокоонкогенных ретровирусов и химического канцерогенеза.

Оказалось, что ретровирусы, вызывающие быстрое развитие опухоли, являются носителями мутантных копий нормальных кле­точных генов. Эти гены, внесенные ретровирусами и необходимые для клонирования опухолевых клеток, были названы онкогенами, а неактивные аналоги нормальных клеток — протоонкогенами. Иден­тифицировано более 20 таких онкоген-протоонкогенных пар, игра­ющих критическую роль в регуляции клеточного ответа на внешние сигналы. Семейства онкогенов включают кодированные полипептидные факторы роста, их рецепторы и энзимы, которые модифи­цируют активность протеинов путем фосфорилирования и копиро­вания других клеточных генов.

Таким образом, протоонкогены являются первыми мишенями инициации химического канцерогенеза. Локализация, латентный период и характер генетических изменений зависят в дальнейшем от химического состава канцерогена.

Вирусный канцерогенез

Этот сложный механизм канцерогенеза описан в отдельной статье

Рост злокачественных опухолей во многих случаях является дли­тельным процессом (в среднем 3—5 лет), особенно на первых этапах, что принципиально важно для организации ранней диагностики рака.

Первичный опухолевый очаг возникает обычно при трансфор­мации какой-либо одной клетки (возможна мультицентричность). Каждая вновь возникшая опухолевая клетка образуется при делении «материнской» клетки на две «дочерние» (из одной клетки образуют­ся 2, из двух — 4, из четырех — 8 и т. д.). Установлено, что первичная опухолевая клетка диаметром в среднем 10 мкм за время 30 удвоений достигает условно диагностируемого размера, равного 1 см.

Принято считать, что опухоль размером 1 см, хотя и не являет­ся ранней, находится на границе доклинической и клинической фаз развития. После 40 удвоений вес опухоли достигает 1-1,5 кг и на­ступает гибель больного. Таким образом, 40 удвоений, как правило, является максимальным временем существования опухоли.

Темпы удвоения разных видов различны и зависят от индивиду­альных особенностей опухоли и организма, в том числе от локализа­ции, возраста, степени дифференцировки опухолевых клеток и дру­гих факторов.

Среднее время удвоения размеров солидных новообразований составляет около 90 дней. При лейкозах этот показатель достигает 4 дней, тогда как при аденокарциномах толстой и прямой кишки удвоение происходит почти за 2 года.

Поскольку для диагностики и лечения больного в клинической фазе остается сравнительно небольшой отрезок времени (последняя 1/4), а эффективность лечения зависит от величины опухоли, воз­никает необходимость активного выявления рака на более ранних этапах развития.

Для оценки величины злокачественной опухоли и ее распро­страненности в нашей стране приняты классификация по стадиям и международная система TNM.

Индекс Т (тумор) характеризует размер первичной опухоли. Раз­личают категории Т₀, Т,, Т₂, Т₃, Т₄. Индексом N (нодули) обозначают поражение лимфатических узлов (N₀, N,, N₂, N₃), индексом М (метастазы) — отсутствие или наличие метастазов в отдаленные органы (М₀, М,).

Международная классификация не ограничивается критерия­ми Т, N и М. Она динамично дополняется патогистологическими критериями прорастания слоев полого органа Р_[5 Р₂, Р₃, Р , степени дифференцировки опухолевых клеток Gl, G2, G3 и другими. Соот­ветствующие обозначения по мере получения новой информации ставятся рядом с другими символами.

Первым в рубрике «Злокачественные опухоли» классификации ВОЗ выделен преинвазивный рак (carcinoma in situ), имеющий по системе TNM особое обозначение — Tis, а по отечественной класси­фикации — стадию 0. «Са in situ» характеризуется наличием клеток злокачественной опухоли в пределах базальной мембраны. В даль­нейшем по мере развития опухоли, например при раке шейки матки, происходит прорыв базальной мембраны, т. е. образуется микроинвазивный рак (до 3 мм), затем развиваются инвазивные формы рака (1, 2, 3 и 4 стадии).

Для каждой злокачественной опухоли свои особенности и критерии стадирования. В зависимости от размеров опухолей, степени прорас­тания в окружающие ткани и органы (Т), метастазирования в регио­нарные лимфатические узлы (N) и отдаленные органы (М) проводят группировку по стадиям.

Принципы стадирования для некоторых эпителиальных опухолей

О                стадия — микроскопическое обнаружение клеток злокаче­ственной опухоли в пределах базальной мембраны эпителиальной ткани, полученной путем прицель­ной биопсии. Клинических проявлений нет или мо­гут быть симптомы фоновых и предраковых заболе­ваний.

1а стадия — микроскопически устанавливаемое прорастание (инвазия) базальной мембраны опухолью (напри-

мер, рак шейки матки) или величина (рак молочной железы или рак простаты). Клинические проявле­ния рака могут не отличаться от проявлений фоно­вых и предраковых заболеваний.

16 стадия — опухоль небольших размеров, обычно до 2 см в па­ренхиматозных органах или ограниченная одним или двумя слоями стенок органа (например, слизис­той оболочки и под слизистого слоя, без метастазов в лимфатические узлы при раке шейки матки и 1а или 16 стадия, соответственно, без поражения или с поражением лимфатических узлов при других лока­лизациях рака).

2      стадия — для большинства локализаций опухоль величиной

от 2 до 5 см без или с одиночными метастазами в ре­гионарные лимфоузлы.

3      стадия — опухоль больших размеров, прорастающая все слои

органа, а иногда и окружающие ткани, или опухоль с множественными метастазами в регионарные лимфатические узлы.

4 стадия — опухоль больших размеров, прорастающая на зна­чительном протяжении окружающие органы и тка­ни (неподвижная) или опухоль любых размеров с неудалимыми метастазами в лимфатические узлы или с метастазами в отдельные органы.

В других случаях злокачественных новообразований важное зна­чение для стадирования приобретают другие критерии. В частности, при опухолях мягких тканей и прогноза ключевую роль играет сте­пень ее дифференцировки, для центрального рака легкого рас­стояние - до карины. В целях адекватной оценки эффективности лечения параллельно используют классификацию по стадиям и сис­тему TN М.

В зависимости от стадии выявленного опухолевого процесса раз­личают раннюю диагностику (на уровне преклинических форм — 0, 1а стадий), своевременную (на уровне 16, 2 стадий) и позднюю диагнос­тику (3 и 4 стадии).

Показатели пятилетней выживаемости находятся в прямой зависимости от стадии опухолевого процесса.

Таким образом, эффективность лечения опухолевых заболева­ний прежде всего зависит от уровня своевременной диагностики.